大细胞神经内分泌癌（新）
大细胞神经内分泌癌（Large Cell Neuroendocrine Carcinoma, LCNEC），是一种罕见且侵袭性极强的高级别神经内分泌肿瘤。根据 WHO 肺癌分类，它被归类为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一种变体，但其临床行为、恶性程度及转移模式却与小细胞肺癌 (SCLC) 高度相似。LCNEC 的癌细胞体积较大，具有显著的核仁，且表达神经内分泌标志物（如CD56, 突触素）。近年来，基因组学研究揭示了 LCNEC 实际上是“混血儿”：一部分表现为“SCLC 样”型（TP53+RB1 缺失），另一部分表现为“NSCLC 样”型（STK11/KEAP1 突变）。这种分子异质性导致其治疗方案在“切除像 NSCLC，化疗像 SCLC”之间长期存在争议。
病理与分子：一种形态，两种灵魂
LCNEC 的诊断是病理学上的难点，需要同时满足细胞形态学（大细胞、多边形、明显核仁）和免疫表型（神经内分泌标志物阳性）的标准。2016年，Rekhtman 等人提出的基因组分型彻底改变了我们对该病的认知：
- I 型 (SCLC-like)：
约占 40%。特征是 TP53 和 RB1 的共突变/缺失。这种类型在分子层面与小细胞肺癌几乎无法区分，对 EP 方案（依托泊苷+铂类）化疗响应较好。 - II 型 (NSCLC-like)：
约占 50%。保留了 RB1 功能，但富含 STK11、KEAP1 或 KRAS 突变。这种类型在分子上更接近肺腺癌，可能对吉西他滨/紫杉醇类化疗或免疫治疗更敏感。
[Image:LCNEC_genomic_subtypes_diagram.png|100px|LCNEC 基因组分型示意图]
| 特征 | LCNEC (大细胞神经内分泌) | SCLC (小细胞肺癌) |
|---|---|---|
| 细胞大小 | 大 (>3个淋巴细胞直径) | 小 (<3个淋巴细胞直径) |
| 核质比 & 核仁 | 胞浆较丰富，核仁明显 | 胞浆极少(裸核)，核仁不明显 |
| 手术机会 | 早期首选手术 | 极少手术 (主要靠放化疗) |
| RB1 状态 | 仅部分缺失 | 几乎 100% 缺失 |
| NE 标志物 | 必须阳性 (至少一种) | 通常阳性，也可阴性 |
治疗困境：NSCLC 还是 SCLC 方案？
指南推荐的演变
LCNEC 的治疗长期处于“灰色地带”。
目前的共识 (NCCN/CSCO)：
1. 早期 (I-III期)： 尽量行根治性手术切除。术后辅助化疗推荐采用 SCLC 方案（依托泊苷 + 铂类），而非传统的肺腺癌方案。
2. 晚期 (IV期)： 缺乏标准。虽然常沿用 SCLC 的 EP 方案，但对于 RB1 野生型（NSCLC-like）的患者，含铂双药（如吉西他滨或紫杉醇）可能更优。免疫治疗 (PD-1/PD-L1) 在部分高 TMB 的 LCNEC 患者中显示出优于 SCLC 的疗效。
学术参考文献与权威点评
[1] Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. (2015). The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. Journal of Thoracic Oncology. 2015;10(9):1243-1260.
[学术点评]：分类基石。WHO 分类正式确立了 LCNEC 作为神经内分泌肿瘤的一个独立高级别实体，强调了免疫组化（IHC）在诊断中的必要性。
[2] Rekhtman N, Pietanza MC, Hellmann MD, et al. (2016). Next-Generation Sequencing of Pulmonary Large Cell Neuroendocrine Carcinoma Reveals Small Cell Carcinoma-like and Non-Small Cell Carcinoma-like Subsets. Clinical Cancer Research. 2016;22(14):3618-3629.
[学术点评]：分子里程碑。首次利用 NGS 技术揭示了 LCNEC 的二元性（SCLC样 vs NSCLC样），为实施基于基因型的精准化疗提供了理论依据。
[3] Derks JL, van Suylen RJ, Thunnissen E, et al. (2016). Chemotherapy for pulmonary large cell neuroendocrine carcinomas: does the regimen matter? European Respiratory Journal. 2017;49(6):1601838.
[学术点评]：临床实证。回顾性分析表明，对于 RB1 缺失的 LCNEC，SCLC 方案疗效更好；而对于 RB1 野生型，NSCLC 方案可能更佳。