塔泽司他
塔泽司他（Tazemetostat，研发代号：EPZ-6438，商品名：Tazverik）是全球首个获批上市的口服、高选择性 EZH2 抑制剂。它属于表观遗传调控药物，通过竞争性抑制 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），阻断 EZH2 介导的组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）。这一机制能够重新激活被异常沉默的抑癌基因，诱导肿瘤细胞分化或凋亡。在 2026 年的临床实践中，塔泽司他主要用于治疗 上皮样肉瘤（ES）及携带或不携带 EZH2 突变的复发/难治性 滤泡性淋巴瘤（FL）。
分子机制：重塑表观遗传景观
塔泽司他通过干预细胞内的蛋白质-蛋白质相互作用及酶活性，扭转肿瘤细胞的致癌状态。
- 抑制 PRC2 复合物活性：
EZH2 是 PRC2 复合物的催化亚基，负责对 H3K27 进行甲基化。塔泽司他精准结合 EZH2，降低 H3K27me3 水平，解除对抑癌基因的表观遗传压制。 - 纠正 SWI/SNF 缺失缺陷：
在上皮样肉瘤中，常存在 SMARCB1 (INI1) 缺失。正常情况下 SWI/SNF 与 PRC2 相互拮抗；当 INI1 缺失时，PRC2 活性过强。塔泽司他通过抑制 EZH2 恢复了这种天平，诱导 ES 细胞分化。 - 精准打击增效突变：
在滤泡性淋巴瘤（FL）中，EZH2 催化域的获得性突变（如 Y641）显著增强了酶活性。塔泽司他能克服这种突变带来的影响，对突变型患者显示出更高的客观缓解率。
临床图谱：基于 EZH-202 的获益证据
| 适应症 | 突变/病理状态 | 临床疗效数据 |
|---|---|---|
| 上皮样肉瘤 | INI1 (SMARCB1) 缺失 | ORR 约 15%。填补了该罕见肉瘤无靶向药的空白。 |
| 滤泡性淋巴瘤 | EZH2 突变型 | ORR 达 69%，中位缓解持续时间 (DOR) 长。 |
| 滤泡性淋巴瘤 | EZH2 野生型 | ORR 约 34%，提示野生型患者仍有临床获益。 |
治疗策略：长期管理与安全警示
- 给药管理： 800mg 每日两次口服。由于其表观遗传调节作用通常需要数个周期（约 8-12 周）才能起效，不宜过早判定无效。
- 继发性恶性肿瘤风险： 使用塔泽司他的患者发生继发性恶性肿瘤（如 MDS/AML）的风险略有升高。2026 年指南建议治疗期间应常规监测全血细胞计数。
- 药物相互作用： 塔泽司他主要由 CYP3A 代谢。应避免与强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂合用，以防药物暴露量异常。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Italiano A, et al. (2020). Tazemetostat for patients with epithelioid sarcoma with a loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1423-1433.
[点评]：该研究确立了塔泽司他在 INI1 缺失性肉瘤中的治疗地位，标志着表观遗传疗法在实体瘤中的突破。
[2] Morschhauser F, et al. (2020). Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2020;21(11):1434-1442.
[点评]：证明了无论是否存在 EZH2 突变，塔泽司他均能为复发 FL 患者提供持久的缓解。
[3] McCabe MT, et al. (2012). EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012;492(7427):108-112.
[点评]：发现之源。揭示了 EZH2 突变在 B 细胞淋巴瘤中的驱动作用，并提供了药物开发的首个理论框架。