神经纤维瘤病I型
神经纤维瘤病I型（Neurofibromatosis Type 1, NF1），又称冯·雷克林霍曾病（von Recklinghausen disease），是一种由 NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。NF1 基因编码的神经纤维素（Neurofibromin）是 RAS 通路的关键负调节因子；其功能缺失会导致 RAS/MAPK 通路过度激活，进而诱发全身多系统肿瘤及发育异常。临床特征以皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤、虹膜 Lisch 结节及骨骼畸形为代表。NF1 发病率约为 1/3000，虽然通常被视为良性过程，但部分患者可转化为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。2020 年以后，以 Selumetinib 为代表的 MEK 抑制剂的获批开启了该病靶向治疗的新时代。
分子机制：失去控制的 RAS 引擎
NF1 蛋白（Neurofibromin）在细胞内扮演着“信号制动器”的角色，其致病逻辑如下：
- RAS-GAP 活性： Neurofibromin 包含一个核心的 GAP（GTPase-activating protein）结构域，其功能是加速活跃状态的 RAS-GTP 转化为失活状态的 RAS-GDP。
- 通路级联效应： 当 NF1 发生功能丧失型突变时，RAS 维持在持续激活状态，下游的 RAF-MEK-ERK（MAPK通路）及 PI3K-AKT-mTOR 通路过度活跃。这直接导致了细胞增殖失控和凋亡抑制。
- 双击假说： 虽然 NF1 是显性遗传（杂合突变），但肿瘤的形成（如神经纤维瘤）通常遵循 Knudson 的“双击假说”，即局部组织发生了第二次体细胞突变或杂合性丢失（LOH）。
临床景观：多系统受累表现
| 系统/类型 | 特征表现 | 临床关注点 |
|---|---|---|
| 皮肤表现 | 牛奶咖啡斑 (CALMs)、腋窝/腹股沟雀斑 | >6处直径>5mm(幼年)或>15mm(成年)的咖啡斑。需与 CMMRD 鉴别（CMMRD 家族史更重，多早发恶性癌）。 |
| 眼科特征 | 虹膜 Lisch 结节、视路胶质瘤 (OPG) | Lisch 结节是 NF1 的特异性体征。OPG 在 6 岁以下儿童中高发，可能导致视力丧失。 |
| 周围神经肿瘤 | 皮肤神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤 (PN) | PN 具有侵袭性，可导致毁容、疼痛及功能障碍，约 10% 会转化为恶性 MPNST。 |
| 骨骼异常 | 蝶骨发育不良、胫骨假关节 | 特征性骨骼损害是 NF1 的主要诊断准则之一。 |
治疗策略：从手术到靶向精准干预
- MEK 抑制剂 (Selumetinib)：
第一个获批用于 2 岁及以上、伴有症状且不可手术的丛状神经纤维瘤 (PN) 的靶向药。临床研究显示可使约 70% 的患儿肿瘤体积缩小。 - 多学科管理 (MDT)：
涉及神经外科、肿瘤内科、皮肤科及眼科。重点在于 OPG 的监测和 PN 的早期干预。 - 恶性变预防：
对于快速增大、持续疼痛或质地变硬的包块，需高度警惕 MPNST 的可能，应及时行 PET-CT 和活检。
关键关联概念
- CMMRD： 最重要的临床“模仿者”，由双等位基因 MMR 缺失引起。
- Legius 综合征： 由 SPRED1 突变引起，仅有咖啡斑而无神经纤维瘤。
- RAS 通路： NF1 缺陷导致的下游核心信号过载通路。
- Selumetinib： 改变 NF1 丛状神经纤维瘤预后的首个靶向药。
学术参考文献与权威点评
[1] Gutmann DH, et al. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers.
[学术点评]：该综述是 NF1 研究领域的权威指南，详尽梳理了从基础分子机制到多系统临床管理的全部核心内容。
[2] Gross AM, et al. (2020). Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：里程碑式 SPRINT 研究。证实了 MEK 抑制剂在丛状神经纤维瘤中的显著疗效，直接促成了 FDA 对该药的获批。
[3] Legius E, et al. (2021). Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genetics in Medicine.
[学术点评]：更新了延用 30 余年的 NIH 诊断标准，正式将分子检测和特定临床特征纳入金标准。