免疫保护替代终点
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免疫保护替代终点 (Immune Correlates of Protection, CoP) 是指在疫苗效力评估中，能够量化并可靠预测疫苗保护程度的特定生物学指标（通常为免疫学指标）。由于通过真实的发病率对比来评估疫苗效力耗时久且耗资巨大，寻找一个可测量的“免疫黄金指标”（如特定的中和抗体滴度）作为替代终点至关重要。CoP 的确立不仅能加速新疫苗的研发进度，还为后期加强针的必要性评估和群体免疫屏障的监测提供了科学基准。
科学逻辑：寻找“保护的刻度盘”
确立免疫保护替代终点需要通过严谨的临床观察数据进行数学关联：
- 相关性不等于因果性： CoP 分为“机械性相关指标”（直接参与清除病原体的，如中和抗体）和“非机械性相关指标”（仅作为免疫活化的指示器，不直接产生保护）。
- 保护阈值的设定： 例如，麻疹疫苗通常以血清中和抗体滴度 >120 mIU/mL 作为预防感染的替代终点。一旦接种者超过此数值，临床上可判定为具有“保护性免疫”。
- 免疫桥接试验 (Immuno-bridging)： 当一个疫苗已经在成人中证明了效力，在儿童或特殊人群进行临床试验时，如果产生的 CoP 指标（如抗体 GMT）不低于成人组，则可推断该疫苗在这一新人群中同样有效。
常见疫苗及其确立的替代终点 (CoP)
| 疾病/疫苗 | 替代终点 (指标) | 公认阈值/标准 |
|---|---|---|
| 乙型肝炎 | 抗-HBs 抗体 | ≥ 10 mIU/mL |
| 季节性流感 | 血凝抑制 (HI) 滴度 | 1:40 (代表 50% 保护率) |
| 破伤风 | 抗破伤风类毒素抗体 | 0.01 - 0.1 IU/mL |
| 新型冠状病毒 | RBD-IgG / 中和抗体 | 随突变株变化，需动态设定。 |
复杂性：为什么有些疫苗很难找到替代终点？
并非所有疫苗都能简单地用抗体滴度来衡量：
- 细胞免疫的主导： 像结核疫苗 (BCG) 或艾滋病疫苗，其保护力更多依赖于 T 细胞的杀伤活性，而非循环抗体。目前的 ELISpot 检测虽然能定量 T 细胞响应，但仍难建立一个公认的保护阈值。
- 免疫逃逸： 病原体（如新冠 Omicron 变异株）的表面抗原发生漂移，导致原本达标的抗体不再具有中和能力，使得既有的替代终点失效。
- 局部免疫 vs 全身免疫： 某些粘膜病毒需要分泌型 IgA 抗体，而常规血清检测只能测得 IgG，这种不匹配也会导致评估偏差。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Plotkin SA. (2008). Vaccines: correlates of protection. Clinical Infectious Diseases. 47(3):401-409.
[权威点评]：普罗特金对 CoP 概念的奠基性论述，区分了不同类型的免疫相关性。
[2] Gilbert PB, et al. (2022). Immune correlates analysis of the ENSEMBLE Ad26.COV2.S vaccine efficacy trial. Nature Medicine.
[学术点评]：展示了如何在现代大规模临床试验中利用统计模型确立中和抗体作为 CoP 指标。