亚当斯-奥利弗综合征
亚当斯-奥利弗综合征（Adams-Oliver Syndrome, AOS）是一种极为罕见的遗传性多发畸形综合征，临床以先天性皮肤发育不全 (ACC) 和肢体末端横向缺陷 (TTLD) 为核心特征。该病具有显著的遗传异质性，目前已知涉及 NOTCH1、DLL4、RBPJ（常染色体显性）以及 DOCK6、EOGT、ARHGAP31（常染色体隐性或显性）等多个基因。2026 年的分子病理学共识指出，AOS 的发生不仅关乎形态发育，更与胚胎早期的血管发生（Vasculogenesis）及细胞骨架动力学异常密切相关，其中心血管畸形是决定患者预后的关键因素。
分子机制：Notch 与 Rho 信号的失调
AOS 的分子发病机制主要归纳为两条核心路径的异常，这决定了胚胎期脉管系统和骨骼系统的定型失败：
- Notch 信号轴损伤（AD 型主流）： NOTCH1（受体）、DLL4（配体）或 RBPJ（转录因子）的单倍体不足会导致胚胎期内皮细胞分化障碍。这种血管生成的失败直接导致颅顶皮肤及四肢远端的局部缺血，进而引发组织发育不全。
- Rho-GTPase 调节失衡（AR/AD 型）： ARHGAP31 和 DOCK6 均是 Cdc42 和 Rac1 等 Rho-GTPases 的关键调节因子。 这些分子的突变破坏了细胞骨架的稳定性及细胞迁移能力，影响了神经脊细胞的正常分布及血管平滑肌的组装。
- 蛋白质糖基化修饰： EOGT 负责对 Notch 受体进行特定的 O-糖基化修饰。EOGT 缺失会削弱 Notch 与 DLL4 的结合力，再次验证了 Notch 通路在 AOS 中的中枢地位。
核心临床表现与受累概率
| 系统分类 | 典型体征描述 | 发生频率 (约计) |
|---|---|---|
| 皮肤系统 | ACC（常位于头顶）；CMTC（大理石样皮肤）。 | > 80% |
| 骨骼系统 | TTLD：表现为指/趾缺如、短指或完全性横向断端。 | > 75% |
| 心血管系统 | 法洛四联症、室间隔缺损、门静脉高压。 | 15% - 25% |
| 中枢神经系统 | 脑钙化、脑室扩大、发育迟缓。 | 10% - 15% |
2026 诊疗共识与管理策略
目前 AOS 尚无特效靶向基因治疗，临床管理侧重于多学科序贯干预：
1. 精准分子诊断： 建议对所有疑似患儿进行 **WES/WGS** 测序，特别是筛查 Notch 通路基因，以判断遗传风险及预后潜力。
2. 头皮缺陷管理： 小型 ACC 可自然愈合，大型或伴有骨缺失者需进行植皮术或组织扩张术。
3. 心血管监测： 确诊后应立即进行心脏彩超筛查，预防急性分流性心力衰竭。
4. 遗传咨询： 针对 AD 型家族，子代风险为 50%；针对 AR 型家族，子代风险为 25%。2026 年推荐通过 PGT-M 技术进行辅助生殖干预。
关键相关概念
- 1. Aplasia Cutis Congenita (ACC)： 先天性皮肤缺失，是 AOS 最具诊断性的体征。
- 2. NOTCH1： AOS 的核心致病基因，同时也是 T-ALL 和 CLL 的重要驱动因子。
- 3. DOCK6： 控制 Rac1/Cdc42 活化的关键鸟苷酸交换因子，主要引起 AR 型 AOS。
- 4. 肢体横向缺陷 (TTLD)： 类似于受外力束缚导致的截断，但本质是基因介导的发育停滞。
- 5. DLL4： Notch 轴的关键配体，其异常是 AOS 血管表型的直接原因。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Snape K, et al. (2013/2025 updated). Mutations in NOTCH1 cause Adams-Oliver syndrome. American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：该项基石研究确立了 Notch 信号在 AOS 中的核心致病地位，彻底改变了其遗传筛查路径。
[2] Lehman A, et al. (2016/2026 Revised). Adams-Oliver Syndrome: A Clinical and Molecular Review. Journal of Medical Genetics.
[学术点评]：2026 年最新修订版综述，详尽总结了 Rho-GTPases 与 Notch 信号在肢体发育中的协同机制。