莫普替尼
莫普替尼(Momelotinib)**，商品名为**Ojjaara**，研发代码为**GS-0387**或**CYT387，是由葛兰素史克(GSK)开发的一种强效、口服的Janus激酶(JAK)抑制剂。与其他JAK2抑制剂不同，莫普替尼具有独特的ACVR1（ALK2）抑制活性。临床上，该药物被批准用于治疗患有中危或高危骨髓纤维化（包括原发性及继发性）且伴有贫血的成人患者。其核心价值在于，在有效回缩脾脏和改善全身症状的同时，能够显著降低铁调素水平，促进红细胞生成，从而改善或消除患者对输血的依赖。
药理机制：双重靶向实现“增效减毒”
莫普替尼的独特性在于其对三种核心激酶的选择性抑制，通过协同效应解决了传统治疗带来的骨髓抑制难题：
- JAK1/JAK2 阻断： 通过抑制 JAK1 和 JAK2 磷酸化，切断过度活跃的信号瀑布，从而抑制恶性髓系克隆增殖，缓解脾脏肿大及因促炎细胞因子（如 IL-6）升高导致的全身乏力、盗汗等症状。
- ACVR1 轴干预： ACVR1（激活素A受体1型）负责诱导肝脏产生铁调素（Hepcidin）。莫普替尼抑制 ACVR1 可导致铁调素水平下降，解除其对铁转运蛋白的抑制，恢复铁利用和促红细胞生成素响应，从根本上改善贫血。
- 解决输血依赖： 与芦可替尼可能诱发或加重贫血不同，莫普替尼在治疗过程中往往能提升血红蛋白水平，使部分原本依赖输血的患者实现脱离输血。
核心临床获益矩阵
| 试验名称 | 人群背景 | 关键客观获益与评价 |
|---|---|---|
| MOMENTUM | 曾用过 JAKi 且伴有贫血的 MF 患者；对比达那唑。 | 在症状缓解、脾脏缩小及输血独立率方面均显著优于对照组。 |
| SIMPLIFY-1 | 一线未经治疗的 MF 患者；对比芦可替尼。 | 脾脏回缩获益非劣效，但莫普替尼组的贫血改善指标显著更优。 |
| SIMPLIFY-2 | 二线或后线治疗；对比最佳现有疗法（BAT）。 | 证明了其在多种前期方案进展后的挽救价值。 |
诊疗策略：基于血细胞计数的精准分流
莫普替尼的临床应用策略强调“**纠正贫血与控制疾病并重**”：
- 贫血型患者的首选： 临床指南建议，对于基线血红蛋白 < 10g/dL 或存在输血依赖的 MF 患者，莫普替尼应作为一线或早期序贯的优先选择。
- 剂量维持优势： 相比于其他抑制剂因贫血常需减量或停药，莫普替尼通常能维持 200mg QD 的全剂量给药，确保了对脾脏肿大的持续抑制压力。
- 安全性监测： 需关注常见的腹泻及潜在的周围神经病变。治疗过程中应动态监测血小板计数，虽其贫血耐受性好，但仍需警惕严重的骨髓抑制风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Verstovsek S, et al. (2023). Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with myelofibrosis and anaemia (MOMENTUM): a double-blind, randomised, phase 3 study. The Lancet.
[权威点评]：该项研究奠定了莫普替尼在贫血型骨髓纤维化患者中的标准治疗地位，确立了 ACVR1 抑制的临床收益。
[2] Gerds AT, et al. (2023Update). Phase III Trials of Momelotinib in Myelofibrosis: Integrated Analysis of Simplify and Momentum. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：综述全面论证了莫普替尼在改善骨髓纤维化整体疾病负荷的同时，对贫血症状的独特逆转作用。