胃肠胰神经内分泌肿瘤
胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors，简称GEP-NETs）是一组起源于胃、肠、胰腺中弥散神经内分泌细胞的具有显著高度异质性的肿瘤。这类肿瘤既包括生长缓慢、分泌生物活性胺或肽类激素的功能性肿瘤（如胰岛素瘤、类癌），也包括高度恶性的神经内分泌癌（NEC）。在当前的临床实践中，GEP-NETs的分级与治疗高度依赖于Ki-67指数和生长素抑制素受体（SSTR）的表达水平。随着PRRT等核素疗法的应用，该领域已进入精准诊疗时代。
发生机制：神经内分泌特性与信号转导
GEP-NETs起源于胃肠道黏膜及胰腺导管系统中的神经内分泌细胞，这些细胞具有摄取并脱羧胺前体的功能。
- SSTR过度表达：约80%的GEP-NETs高度表达生长素抑制素受体，尤其是SSTR2亚型。这一特性不仅是生长素抑制素类似物（SSA）治疗的基础，也是PRRT疗法靶向打击的前提。
- mTOR通路激活：在胰腺NETs（pNETs）中，mTOR信号通路的异常激活是驱动肿瘤生长的关键，这为依维莫司的应用提供了分子依据。
- 血管生成亢进：NETs通常是高度富血供肿瘤，涉及VEGF通路的上调，因此索拉非尼等血管生成抑制剂具有一定的疗效。
- 基因突变谱：分化良好的NETs常涉及MEN1、DAXX、ATRX等基因变异，而分化差的NEC则常伴有TP53和RB1的缺失。
临床分级：WHO-2019 分级标准矩阵
| 病理分级 | 核分裂象 (每2mm²) | Ki-67指数 (%) |
|---|---|---|
| NET G1 (低级别) | 小于2 | 小于3 |
| NET G2 (中级别) | 2到20 | 3到20 |
| NET G3 (高级别) | 大于20 | 大于20 |
| NEC (小细胞/大细胞) | 大于20 | 通常大于20且可达80%以上 |
治疗策略：多模态精准干预
- 手术切除：早期肿瘤的首选治疗方案。对于晚期患者，减瘤手术也有助于控制类癌综合征症状。
- 药物治疗：包括奥曲肽、兰瑞肽等生长素抑制素类似物，作为控制分泌症状和抑制肿瘤生长的基础方案。
- PRRT疗法：利用镥-177氧奥曲肽（Lutathera）针对SSTR阳性的晚期GEP-NETs进行内放射治疗，显著延长PFS。
- 靶向治疗：对于胰腺NETs，推荐使用依维莫司或舒尼替尼。
- 介入治疗：如肝动脉栓塞（TAE/TACE），用于控制广泛的肝脏转移病灶。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Strosberg J, et al. (2017). Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. The New England Journal of Medicine. 2017;376(2):125-135.
[学术点评]：NETTER-1研究证实了PRRT在GEP-NETs中的显著优势。
[2] Nagtegaal ID, et al. (2020). The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology. 2020;76(2):182-188.
[学术点评]：该分类明确了高级别分化良好NET与NEC的区别。
[3] Yao JC, et al. (2011). Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. NEJM. 2011;364(6):514-523.
[学术点评]：奠定了mTOR抑制剂在pNETs治疗中的二线标准地位。