核酸递送系统
核酸递送系统（Nucleic Acid Delivery Systems）系保障核酸药物（如 mRNA、siRNA、ASO 等）在体内发挥生物学效应的关键工程化载体。由于核酸分子具有分子量大、带负电荷及易被核酸酶降解等理化特性，核酸递送系统旨在通过物理包封或化学偶联手段，协助其克服体液循环、细胞摄取及内体逃逸等多重生物屏障。作为生物治疗的核心支撑技术，递送系统的性能直接决定了药物的组织分布特征、转染效率及临床治疗窗。
核酸递送的生物学屏障
高效的递送系统必须在时空动力学层面克服以下级联屏障，方能实现遗传信息的准确翻译或干扰：
- 外源循环屏障： 核酸分子在血液中极易被 RNA酶 降解，且由于分子尺寸较小易被肾脏清除。递送系统通过包封作用显著延长药物半衰期。
- 细胞摄取屏障： 细胞膜带负电荷，排斥同样带负电的裸露核酸。递送载体（如 LNP）利用表面电荷中和或受体介导（如 GalNAc 与 ASGPR）促进内吞。
- 内体逃逸： 这是递送效能的“决速步”。约 98% 的核酸进入内体后会被溶酶体降解，载体需具备在内体酸性环境下触发膜融合并释放载荷至胞质的能力。
核心技术分类与效能对照
核酸递送技术现已形成病毒与非病毒下载体两大范式，其理化特征与应用场景对比见下表：
| 载体类型 | 代表系统 | 核心优势 | 局限性 |
|---|---|---|---|
| 病毒载体 | AAV / 慢病毒 | 转染效率极高 | 载荷小；免疫原性强 |
| 非病毒载体 | LNP / 聚合物 | 安全性高；可载大分子 | 内体逃逸率偏低 |
| 化学偶联 | GalNAc / 抗体偶联 | 器官靶向极精准 | 主要限于肝脏或血液 |
全息数字化在递送系统研发中的前瞻布局
现阶段精准辅助决策已深入递送系统的底层设计，旨在通过数字化手段提升研发确定性：
- 脂质分子 AI设计： 利用机器学习模型模拟可电离脂质的 pKa 值与其在内体逃逸中效能的相关性，实现高通量虚拟筛选。
- 器官分布动力学预测： 整合单细胞多组学数据，分析不同靶器官表面受体的丰度，优化配体偶联策略以实现肝外靶向（如肺、脑、肿瘤）。
参考文献
[1] Mitchell M J, et al. (2021). Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：递送领域的纲领性综述，系统探讨了纳米颗粒在克服生理屏障中的结构功能关系。
[2] Pardi N, et al. (2018). mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：重点论述了 LNP 递送系统在 mRNA 个体化疫苗中作为核心平台的技术演进。
[3] Akinc A, et al. (2019). The Onpattro story and the development of lipid nanoparticles for siRNA delivery. Nature Nanotechnology.
[学术点评]：回顾了首款 LNP-siRNA 药物研发历程，确立了递送系统在核酸临床转化中的里程碑意义。
[4] Whitehead K A, et al. (2009). Knocking down barriers: advances in siRNA delivery. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：早期经典文献，详尽分析了 siRNA 递送所面临的胞内及胞外物理化学障碍。