培西达替尼
培西达替尼（Pexidartinib，商品名 Turalio）是全球首个获批用于治疗 腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的口服小分子 激酶抑制剂。其核心机制是通过高度选择性地抑制 集落刺激因子-1受体（CSF1R），切断驱动 TGCT 肿瘤细胞及其微环境巨噬细胞增殖的关键信号通路。2019年，基于关键性 ENLIVEN 临床试验的卓越表现，培西达替尼获得美国 FDA 批准上市，填补了该领域长期缺乏系统性药物治疗的空白。
分子机制：阻断 CSF1/CSF1R 驱动环路
培西达替尼 的药理活性主要集中在对 Ⅲ型受体酪氨酸激酶 家族的精准打击，其在 TGCT 中的疗效取决于对肿瘤微环境的重新塑造：
- CSF1R 竞争性结合： 培西达替尼以 ATP 竞争性方式结合 CSF1R 的激酶结构域。在 TGCT 患者中，肿瘤细胞往往过表达 CSF1 配体，招募并激活表达 CSF1R 的巨噬细胞及滑膜细胞。通过抑制受体磷酸化，该药能直接导致这些细胞的增殖停止及凋亡。
- 调控肿瘤微环境： TGCT 并非纯粹的恶性肿瘤，而是一种具有炎性特征的过度增生。培西达替尼通过减少 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润，从而减轻关节肿胀、疼痛并缩小肿块体积。
- 辅助靶点活性： 除 CSF1R 外，它对 KIT（相关于胃肠道间质瘤）和 FLT3（相关于急性髓系白血病）也具有显著抑制作用，这为其在其他肿瘤中的应用提供了理论基础。
临床矩阵：ENLIVEN 研究关键数据
| 临床指标 (Endpoint) | 培西达替尼组 (n=61) | 安慰剂组 (n=59) | 临床获益 |
|---|---|---|---|
| 总缓解率 (ORR) | 39% (25周时) | 0% | 显著缩小肿瘤体积。 |
| 关节功能改善 | 活动范围显著提升 | 无改善 | 提升患者生活质量。 |
| 长期缓解 (中位值) | 未达到 (持续缓解) | - | 打破手术反复复发的困局。 |
治疗策略：REMS 计划与肝毒性管控
- 严格剂量管理： 推荐起始剂量为 400 mg，每日两次，空腹服用。由于培西达替尼具有潜在的致命性 肝毒性，必须由通过 REMS 认证的医疗机构处方。
- 监测规程： 在治疗的前 8 周，需每周进行一次 肝功能 检查（ALT/AST/胆红素），之后每两周检查一次，以防发生严重 胆汁淤积性肝损伤。
- 药物相互作用： 培西达替尼是 CYP3A4 的底物，应避免与强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂联用。此外，应避免合用 质子泵抑制剂（PPI），因为胃酸降低会显著影响药物吸收。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Tap WD, et al. (2019). Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour (ENLIVEN): a randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2019;394(10197):478-487.
[学术点评]：[Academic Review] 该里程碑式研究确立了培西达替尼作为 TGCT 一线系统治疗的基石地位，尽管肝毒性风险需要严格管理。
[2] Gelderblom H, et al. (2021). Pexidartinib for the treatment of tenosynovial giant cell tumor: Expert review of its place in therapy. The Oncologist.
[学术点评]：详细解析了临床实践中患者筛选与肝毒性预测的优化策略。