利司扑兰
利司扑兰（Risdiplam，研发代号：RG7916，商品名：艾满欣/Evrysdi）是一种首创的、口服生物可利用的小分子 SMN2 基因剪接修饰剂。该药旨在治疗由 SMN1 基因突变或缺失引起的 脊髓性肌萎缩症 (SMA)。利司扑兰通过选择性修饰 SMN2 前体 mRNA 的剪接，增加外显子 7 的保留，从而提升功能性存活运动神经元（SMN）蛋白的表达水平。截至 2026 年，利司扑兰已被全球广泛批准用于治疗包括症状前新生儿在内的全年龄段、各型（1型、2型、3型）SMA 患者，并在中国 国家医保药品目录 的持续支持下，实现了极高的临床可及性。
分子机制：拯救外显子 7
SMA 是由于 SMN1 基因功能丧失导致的。虽然人类拥有备份基因 SMN2，但由于其第 7 号外显子在剪接过程中常被错误剔除，仅能产生少量全长 SMN 蛋白。
- 剪接增强作用：
利司扑兰结合在 SMN2 pre-mRNA 的两个关键位点：5’剪接位点（5’ss）和外显子剪接增强子（ESE）。它通过增加 U1 snRNP 与 5’ss 的相互作用，促进外显子 7 的包含。 - 全身性分布：
作为小分子药物，利司扑兰能够穿过血脑屏障并分布于全身组织（如中枢神经系统、肌肉、免疫系统）。这对于 SMA 这种可能涉及全身多系统的罕见病具有独特的治疗价值。 - 维持动态平衡：
每日给药可确保体内 SMN 蛋白浓度维持在稳定水平，从而有效延缓运动神经元的退行性变。
临床图谱：全年龄段的疗效证实
| 临床试验 | 受试人群 | 核心终点与 2026 数据 |
|---|---|---|
| FIREFISH | 1型 SMA (婴儿) | 显著提高生存率，多数患儿实现了独立坐立。 |
| SUNFISH | 2型/3型 SMA (2-25岁) | 中位 MFM32 评分显著改善，上肢功能维持稳定。 |
| RAINBOWFISH | 症状前新生儿 | 早期干预使得大部分患儿运动发育接近同龄健康儿童。 |
| JEWELFISH | 经治转药人群 | 证实了从诺西那生钠转为利司扑兰的安全性与稳定性。 |
治疗策略：个性化剂量与全程管理
- 剂量逻辑： 根据年龄和体重进行精确调整。通常婴儿（< 20kg）按体重计算，成人及 20kg 以上儿童采用 5mg 固定剂量。每日餐后固定时间口服或经胃管给药。
- 给药优势： 相较于需要鞘内注射的诺西那生钠，利司扑兰支持家庭给药，极大减轻了患者往返医院及接受穿刺的负担。
- 副作用管理： 主要为腹泻、皮疹或上呼吸道感染，多数为轻至中度。2026 指南强调需注意监测长期给药对骨骼发育的潜在影响。
- 医保政策： 利司扑兰通过 2021 年后的医保谈判进入 NRDL，药价从“天价”回归至普惠水平，是中国 SMA 综合防治体系中的核心支柱。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Baranello G, et al. (2021). Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy. The New England Journal of Medicine. 2021;384(10):915-926.
[点评]：该研究奠定了利司扑兰在婴儿型 SMA 中的治疗标准，展示了显著的运动里程碑突破。
[2] Mercuri E, et al. (2022). SUNFISH Part 2: 24-month efficacy and safety of risdiplam in patients with Type 2 or Type 3 SMA. Lancet Neurology. 2022;21(1):42-52.
[点评]：证实了小分子剪接修饰剂在大龄及广泛人群中的长期疗效一致性。
关键相关概念
脊髓性肌萎缩症 (SMA) • SMN2 基因 • 诺西那生钠 • 佐妥迎 (Zogensma) • 剪接修饰技术 • 国家罕见病目录 • 新生儿筛查 (NBS)