共刺激分子
共刺激分子（Co-stimulatory Molecules）是指在免疫应答过程中，除抗原识别信号（第一信号）之外，通过其受体-配体相互作用为淋巴细胞活化提供必需补充信号（第二信号）的一类分子。共刺激分子主要表达于抗原提呈细胞（APC）和淋巴细胞表面。它们不仅决定了免疫细胞是走向增殖、分化还是进入 免疫无反应 状态，还通过共刺激与共抑制信号的精细平衡，维持机体的免疫稳态。在现代医学中，共刺激分子已成为肿瘤免疫治疗（如免疫检查点阻断）及自身免疫病干预的核心靶点。
双信号模型与生化逻辑
免疫系统的活化是一个高度受控的过程，需要两个相互独立的信号协同作用：
- 第一信号（抗原识别信号）： T 细胞受体（TCR）识别 MHC 分子提呈的抗原肽。该信号确定了免疫攻击的特异性，但单独的第一信号往往不足以启动完整的免疫应答。
- 第二信号（共刺激信号）： CD28 等共刺激受体与 APC 上的 CD80/86 等配体结合。该信号通过 PI3K/Akt 等路径放大细胞内信号级联，促进 IL-2 分泌、细胞存活及代谢重组。
- 共抑制信号（负调节）： 为了防止免疫反应过度，细胞会诱导表达抑制性受体（如 CTLA-4、PD-1）。这些分子通过竞争配体或募集磷酸酶来削弱正向活化信号。
核心共刺激/抑制分子配对对比表
| 受体 (淋巴细胞) | 配体 (APC/肿瘤) | 信号性质与主要功能 |
|---|---|---|
| CD28 | CD80 / CD86 | 正向：最关键的起始信号，促进存活与增殖。 |
| CTLA-4 | CD80 / CD86 | 负向：早期抑制，高亲和力竞争第二信号。 |
| PD-1 | PD-L1 / PD-L2 | 负向：外周抑制，介导 T 细胞耗竭与逃逸。 |
| 4-1BB (CD137) | 4-1BBL | 正向：促进 CD8+ T 细胞扩增与代谢持久性。 |
| CD40L | CD40 | 正向：由 T 细胞反向“授权” 树突状细胞 成熟。 |
临床应用：调节免疫的天平
通过人工干预共刺激分子的相互作用，临床上已实现对免疫系统的精准调控：
- 免疫检查点阻断（ICB）： 使用抗体（如 PD-1 或 CTLA-4 单抗）解除共抑制信号，从而在 癌症免疫循环 的末端恢复效应 T 细胞的杀伤活力。
- CAR-T 结构设计： 现代 CAR-T 细胞整合了共刺激域（如 CD28 或 4-1BB）入胞内段，以确保回输细胞在体内能获得自我持续的活化信号。
- 共刺激激动剂： 开发 CD40 激动剂 或 OX40 激动剂，通过主动增强共刺激信号，强化免疫系统的预警与攻击能力。
- 诱导耐受： 在自身免疫病中，通过阻断共刺激通路（如阿巴西普阻断 CD28/B7）来诱导致病性 T 细胞进入无反应状态。
参考文献与学术点评
[1] Chen L, Flytzani N V. (2013). Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：详尽解析了共刺激分子的“双信号”模型，定义了免疫激活与抑制之间的生化开关逻辑。
[2] June C H, et al. (1987). T-cell proliferation involving the CD28 pathway is associated with cyclosporine-resistant interleukin 2 gene expression. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：揭示了 CD28 作为共刺激信号的核心机制，证明了其在驱动 IL-2 表达中的独特作用。
[3] Sharpe A H, Freeman G J. (2002). The B7-CD28 superfamily. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统论述了 B7 家族成员及其受体间的复杂交互，为理解免疫稳态与癌症逃逸提供了理论支架。