三重打击淋巴瘤
三重打击淋巴瘤（Triple-Hit Lymphoma, THL）是高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）中极为罕见且极具侵袭性的亚型。其定义特征是在细胞遗传学水平上同时检测到 MYC (8q24)、BCL2 (18q21) 和 BCL6 (3q27) 三个基因位点的断裂易位（重排）。相比于双重打击淋巴瘤（DHL），THL 拥有更为复杂的遗传背景和更恶性的生物学行为，对标准 R-CHOP 化疗方案极度耐药，中位生存期通常不足 1 年，是目前淋巴瘤治疗领域最具挑战性的病理类型之一。
分子机制：致命的“铁三角”
三重打击淋巴瘤集结了淋巴瘤发生中最危险的三种驱动机制，形成了一个完美的生存与增殖闭环：
- MYC (增殖驱动)：
易位导致 c-Myc 蛋白持续激活，强力推动细胞进入 S 期，导致肿瘤细胞以爆发式速度分裂（高 Ki-67）。 - BCL2 (凋亡阻滞)：
过表达的 Bcl-2 蛋白关闭了线粒体外膜的凋亡通道，使得本应因 MYC 过度激活而启动自杀程序的细胞“拒绝死亡”。 - BCL6 (检查点抑制)：
BCL6 是生发中心反应的主调节因子，其异常表达会抑制 DNA 损伤反应基因（如 p53, ATR），使肿瘤细胞能够耐受基因组的不稳定性，并阻断终末分化。
遗传学分类对比
| 亚型 | 基因重排模式 (FISH) | 临床特征 |
|---|---|---|
| 标准 DLBCL | 无重排 或 仅单个基因重排 | R-CHOP 治愈率约 60-70%。 |
| 双重打击 (DHL) | MYC + BCL2 或 BCL6 | 侵袭性强，需强化化疗。 |
| 三重打击 (THL) | MYC + BCL2 + BCL6 | 极度复杂核型，多重耐药，CNS 浸润风险极高。 |
治疗困境与策略
高强度干预是共识
THL 患者不应接受 R-CHOP 方案治疗（缓解率极低）。目前的临床共识包括：
1. 首选方案： DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊苷/泼尼松/长春新碱/环磷酰胺/多柔比星/利妥昔单抗）显示出比 R-CHOP 更好的无进展生存期。
2. 中枢预防： 由于 THL 患者中枢神经系统（CNS）复发率极高，必须常规进行鞘内化疗或大剂量甲氨蝶呤预防。
3. 靶向联合： 正在探索加入 Venetoclax（BCL-2 抑制剂）以打破抗凋亡屏障。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Swerdlow SH, et al. (2016). The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood.
[点评]：WHO 正式将此类疾病归类为 HGBL，强调了同时检测三个基因重排的重要性。
[2] Landsburg DJ, et al. (2017). Outcomes of Double-Hit Lymphoma patients treated with R-CHOP or intensive regimens. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：大规模多中心回顾性研究，数据涵盖了 THL 患者，证实强化疗方案优于 R-CHOP。
[3] Li, S., et al. (2015). Pathology and genetics of "double-hit" and "triple-hit" lymphomas. Archives of Pathology & Laboratory Medicine.
[点评]：详细比较了 DHL 和 THL 在形态学和遗传学上的细微差别。