Vorasidenib
沃拉西尼(Vorasidenib)，商品名为Voranigo**，研发代码为**AG-881，是由Agios研发、施维雅(Servier)负责全球开发的一种口服、强效、高穿透性的双重IDH1/2抑制剂。作为神经肿瘤学领域的里程碑药物，沃拉西尼专门设计用于穿透血脑屏障，通过同时抑制突变型IDH1和IDH2酶，阻断癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的生成。基于里程碑式的 INDIGO 研究，该药被批准用于 IDH突变 的 2 级弥漫性胶质瘤，显著推迟了患者接受放化疗的时间，填补了该领域二十余年来缺乏靶向手段的空白。
分子机制：双重代谢封锁与中枢精准打击
沃拉西尼的生化设计核心在于其针对中枢神经系统肿瘤的药代动力学优化及对 IDH 双靶点的平衡抑制：
- 穿透血脑屏障 (BBB)： 相比于第一代 IDH 抑制剂（如艾伏尼布），沃拉西尼具有更优的亲脂性，能够高效通过 BBB 并在脑组织中达到远高于抑制底物所需的 IC50 浓度。
- 双重抑制 IDH1/2 突变： 该药能同时结合突变型 IDH1（R132）和 IDH2（R140/R172）蛋白的激活结构域。这种双重活性确保了对胶质瘤克隆演进过程中可能出现的靶点转换具有预防性覆盖。
- 逆转致癌代谢压力： 通过降低胞内 2-HG 水平，沃拉西尼解除了对 TET2 等表观遗传调节酶的抑制，促使胶质瘤细胞从增殖态向更成熟的分化态转变，从而显著减缓肿瘤进展速度。
核心临床研究：INDIGO 的颠覆性成果
| 试验名称 | 入组标准 | 关键生存获益数据 |
|---|---|---|
| INDIGO (Phase 3) | 术后仅观察、携带 IDH 突变的 2 级胶质瘤。 | 中位 PFS 为 27.7 vs 11.1月；疾病进展风险降低 61%。显著推迟了二次手术和放疗时间。 |
| TTNI 分析 | 下次治疗干预时间 (TTNI)。 | 沃拉西尼组患者中位 TTNI 尚未达到（对照组 17.8月），改写了“术后等待”的临床默认策略。 |
| 安全性特征 | 长期维持治疗队列。 | 主要副反应为 ALT升高 (9.6%)，通过剂量管理多可逆，整体耐受性极佳。 |
诊疗策略：提前干预与生命质量保护
沃拉西尼的应用将低级别胶质瘤的管理从“**被动等待进展**”转向了“**主动分子管理**”：
- 基因筛查与分层： 术后必须通过 NGS 或免疫组化明确 IDH 突变状态。沃拉西尼应作为携带 IDH 突变且未接受放化疗患者的首选。
- 保护认知功能： 沃拉西尼最大的临床贡献在于推迟了具有神经毒性的 放射治疗。这对于平均生存期较长的 2 级胶质瘤患者，意味着更长时间的认知能力保留和社会功能维持。
- 肝毒性全程预警： 治疗首月应每两周复查一次 肝功能，随后每月监测。若发生 3 级以上转氨酶升高，需暂停给药直至恢复。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：INDIGO 研究数据极具说服力，沃拉西尼通过延长 PFS 和推迟干预，彻底改变了弥漫性胶质瘤的诊疗范式。
[2] Servier (2024). Voranigo (Vorasidenib) FDA Approval Review for Grade 2 IDH-Mutant Glioma. [Academic Review]
[学术点评]：沃拉西尼的获批标志着神经肿瘤精准时代的正式开启，其在 BBB 穿透力上的优势具有行业示范意义。