Voranigo
Voranigo（通用名为沃拉西尼 / Vorasidenib，研发代码为AG-881）是由Agios研发、施维雅（Servier）负责全球开发的创新口服靶向药。作为全球首个且目前唯一获批用于 IDH突变 的 2 级弥漫性胶质瘤的双重IDH1/2抑制剂，Voranigo 具有卓越的血脑屏障穿透力。其通过同时阻断线粒体和胞质中的突变型 异柠檬酸脱氢酶，降低癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG）的水平，从而逆转肿瘤细胞的分化阻滞。里程碑式的 INDIGO 研究证实，其能显著推迟化疗和放疗的启动时间，改写了脑胶质瘤术后的治疗路径。
分子机制：中枢双重封锁与分化诱导
Voranigo 的药理学差异化优势在于其针对中枢神经系统肿瘤的精准设计，其核心机理如下：
- 穿透血脑屏障（BBB）： 沃拉西尼通过优化极性表面积，实现了极高的 Kpuu,brain 值，确保药物在脑组织和胶质瘤病灶内达到远超抑制 2-HG 生成所需的浓度。
- 双重抑制 IDH 突变体： 胶质瘤中 IDH1 突变（如 R132H）占绝大多数，但也存在少量 IDH2 突变。Voranigo 对两类突变蛋白均有强效活性，不仅能够截断癌代谢产物 2-羟基戊二酸 的产生，还能应对克隆演进中的亚型转换。
- 表观遗传与分化修复： 通过降低 2-HG 浓度，药物恢复了 TET2 等双加氧酶的活性，纠正了基因组 高甲基化 状态，使受阻的神经前体细胞能够恢复分化程序，显著延缓肿瘤进展。
核心临床研究：INDIGO 研究数据矩阵
| 评价终点 | 入组标准/人群 | 关键生存获益 |
|---|---|---|
| 无进展生存期 (PFS) | 术后仅观察、IDH突变 2 级胶质瘤。 | 中位 PFS 为 27.7 vs 11.1月；进展风险降低 61%。 |
| 下次干预时间 (TTNI) | 需要放化疗介入的时间。 | 沃拉西尼组中位 TTNI 尚未达到（对照组 17.8月），显著推迟了毒性治疗的需求。 |
| 安全性随访 | 长期给药队列。 | 3 级以上 ALT 升高 约为 9.6%；总体耐受性良好，适于长期口服管理。 |
诊疗策略：提前分子干预与认知功能保护
Voranigo 的应用彻底改变了低级别胶质瘤术后“**等待观察**”的陈旧观念：
- 分子分型决定权： 术后组织标本必须行 IDH突变检测。对于 IDH 突变阳性且年龄较大或存在高危因素但尚未达到放化疗标准的患者，Voranigo 应被作为首选的维持治疗方案。
- 放疗延迟策略： 胶质瘤患者生存期较长，早期的 放射治疗 可能导致严重的远期认知功能下降。使用沃拉西尼可有效延迟甚至避免放疗，保留患者的工作和社会能力。
- 肝功能动态管控： 临床管理中，需在治疗的前三个月内每两周复查一次 ALT/AST，以识别潜在的药物性肝损伤并及时调整剂量。
关键相关概念
- INDIGO 研究： 奠定沃拉西尼胶质瘤一线地位的关键 Phase 3 临床试验。
- 2-羟基戊二酸 (2-HG)： 用于监测治疗响应的 药效标志物。
- 弥漫性胶质瘤： Voranigo 的核心适应症，具有浸润性生长特征的脑部原发肿瘤。
- Kpuu,brain： 评价沃拉西尼优越性的关键药代动力学参数。
学术参考文献与权威点评
[1] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究结果具有划时代意义，沃拉西尼通过靶向代谢脆弱点，为弥漫性胶质瘤提供了近 20 年来最重要的治疗突破。
[2] Servier Pharmaceuticals (2024). FDA Approval of VORANIGO for IDH-mutant Grade 2 Glioma. [Academic Review]
[学术点评]：沃拉西尼的成功获批，不仅验证了 IDH 靶点的价值，也为神经肿瘤领域的中枢精准给药树立了新标杆。