Tivantinib
替万替尼（Tivantinib），研发代码为 ARQ 197，是一种口服、高选择性的非 ATP 竞争性 c-MET（受体酪氨酸激酶）抑制剂。通过特异性结合 c-MET 的失活构象，该药物能够有效阻断由 肝细胞生长因子（HGF）介导的信号转导通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成。替万替尼 在 肝细胞癌（HCC）和 非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究中受到广泛关注，特别是在针对 MET 高表达 患者的精准治疗探索中具有重要的学术价值。
作用机制：非 ATP 竞争性的独特抑制模式
替万替尼 的药理机制不同于传统激酶抑制剂，其通过变构调节方式发挥作用：
- 构象锁定：替万替尼选择性地结合 c-MET 激酶域的非活化构象。这种结合方式不需要与细胞内高浓度的 ATP 竞争，从而在较低剂量下即可实现稳定的靶向阻断。
- 通路抑制：一旦结合，替万替尼可有效防止 c-MET 的自磷酸化，抑制下游 PI3K/AKT、RAS/MAPK 以及 STAT3 等核心促癌通路的激活。
- 抗微管效应：除了 MET 抑制作用，部分研究表明替万替尼在较高浓度下可能具有干扰 微管蛋白 聚合的活性，这种双重机制可能增强了其在某些耐药肿瘤中的杀伤潜力。
核心临床研究与挑战
| 研究名称 | 研究目标人群 | 关键发现与状态 |
|---|---|---|
| METIV-HCC | 二线治疗 MET 高表达 的晚期肝癌患者。 | III 期试验未达成 OS 主要终点，但证实了 生物标志物 筛选的重要性。 |
| NSCLC 联合研究 | 联合 厄洛替尼 治疗晚期 NSCLC。 | 在 EGFR 突变且 MET 扩增的亚组中观察到疾病控制获益。 |
| 安全性特征 | 多中心综合队列。 | 主要不良事件为 中性粒细胞减少、贫血及胃肠道反应。 |
诊疗策略：精准分层与耐药破局
替万替尼的研发历程为 靶向治疗 的临床应用提供了深刻启示：
- 生物标志物定义：临床经验表明，替万替尼 的有效性高度依赖于肿瘤组织中 MET 表达水平。采用免疫组化（IHC）法精准定义“MET-high”是应用该药的前提。
- 克服 EGFR-TKI 耐药：在肺癌领域，c-MET 扩增是 奥希替尼 等三代药物常见的旁路耐药机制。替万替尼作为联合方案的一部分，具有延缓或克服耐药的潜力。
- 血液学监控：鉴于其对 骨髓抑制 的影响，在治疗全周期内需严密监测血常规，根据中性粒细胞计数及时进行剂量调整。
关键相关概念
- c-MET：一种由 MET 基因编码的酪氨酸激酶受体，与多种癌症的恶性表型相关。
- 卡马替尼：另一款已获批上市的高效 MET 抑制剂，常作为替万替尼的临床参照。
- 肝细胞癌：替万替尼研究最深入但同时面临巨大挑战的实体瘤领域。
- 非 ATP 竞争性抑制剂：激酶抑制剂的一种亚型，旨在提高靶向选择性并降低耐药概率。
学术参考文献与权威点评
[1] Rimassa L, et al. (2018). Tivantinib for second-line treatment of MET-high hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究虽然未能达成主要终点，但确立了 MET 表达作为 HCC 精准治疗分层因子的临床意义。
[2] Sequist LV, et al. (2011). Randomized phase II study of erlotinib plus tivantinib versus erlotinib plus placebo in previously treated NSCLC. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 MET 抑制剂联合 EGFR-TKI 在克服肺癌耐药方面的早期循证证据。