Telisotuzumab Vedotin
Telisotuzumab（通用名：Telisotuzumab Vedotin）是一种针对c-MET（间质上皮转化因子）受体的一类创新抗体偶联药物（ADC）。它由人源化抗c-MET单克隆抗体通过可剪切的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）接头，与强效微管抑制剂MMAE（单甲基奥利斯塔汀E）偶联而成。Telisotuzumab旨在通过靶向肿瘤细胞表面过表达的c-MET蛋白，精准递送细胞毒性载荷。目前该药已被FDA授予突破性疗法认定（BTD），主要用于治疗c-MET过表达的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），是解决EGFR-TKI耐药及c-MET驱动肿瘤的关键前沿药物。
药理机制：精准靶向c-MET与细胞毒性释放
Telisotuzumab结合了抗体的特异性与化疗药物的强效杀伤力，其药理过程分为三个核心阶段：
- 受体识别与内吞：抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的c-MET受体。c-MET作为一种受体酪氨酸激酶，在正常组织中表达受限，但在肺癌细胞中常因MET扩增或蛋白过表达而大量存在。结合后，ADC复合物通过受体介导的内吞作用进入溶酶体。
- 载荷特异性释放：在溶酶体酸性环境及蛋白酶作用下，缬氨酸-瓜氨酸接头被剪切，释放出高活性的MMAE。
- 微管阻断与凋亡：释放出的MMAE结合细胞内的微管蛋白，抑制其聚合，导致细胞周期阻滞在G2/M期，最终诱导肿瘤细胞发生凋亡。
临床进展：LUMINOSITY研究矩阵
| 研究队列 | 靶标特征(IHC) | 客观缓解率(ORR) |
|---|---|---|
| EGFR野生型高表达 | MET高水平(IHC 3+ ≥ 75%) | 52.2% |
| EGFR野生型中表达 | MET中水平(IHC 3+ < 75%) | 24.2% |
| 安全性特征 | 主要不良反应包括周围神经病变、疲劳及眼部毒性（如角膜病变），通常可管理。 |
诊疗策略：基于生物标志物的精准分层
Telisotuzumab的应用标志着肺癌治疗进入“蛋白水平导向”的新阶段：
- 精准筛选标志物：由于疗效与c-MET表达水平高度正相关，临床上必须通过免疫组化（IHC）检测患者的蛋白表达强度，而非仅依赖NGS检测基因扩增。
- 克服耐药方案：针对奥希替尼耐药后伴有c-MET异常的患者，Telisotuzumab提供了非传统的化疗替代路径，正开展联合奥希替尼的探索性研究。
- 神经毒性预警：鉴于MMAE载荷的特征，治疗期间需定期评估患者肢体末梢感觉。若出现2级及以上周围神经病变，需考虑减量或暂停给药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Camidge DR, et al. (2023). Telisotuzumab Vedotin in Patients With Advanced c-MET–Overexpressing Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From a Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该研究证实了在特定蛋白表达强度的NSCLC患者中，Telisotuzumab具有里程碑式的单药活性。
[2] AbbVie Research Division. (2025). Advancing the ADC Pipeline: The Role of c-MET Targeting in Precision Oncology. Annual Review of Pharmacology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了ABBV-399如何通过接头稳定性和载荷选择，在MET过表达肿瘤中实现治疗窗的最大化。