Tagraxofusp
Tagraxofusp（研发代号：SL-401，商品名：Elzonris）是一种全球首创（First-in-class）的靶向治疗药物，由重组人 白细胞介素-3 (IL-3) 与 白喉毒素 (DT) 的催化域及转运域融合而成。该药通过特异性结合细胞表面的 CD123（IL-3 受体 alpha 链），将白喉毒素精准递送至表达该受体的肿瘤细胞内部，通过抑制蛋白质合成诱导细胞凋亡。Tagraxofusp 是首个获 FDA 批准用于治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的药物，目前在 AML 和高危 MDS 等髓系肿瘤的临床研究中也显示出重要潜力。
分子机制：白喉毒素的“特洛伊木马”
Tagraxofusp 的作用过程结合了生物配体的特异性与细菌毒素的高效杀伤力：
- 受体结合与内吞： 药物中的 IL-3 组分高亲和力结合肿瘤细胞（特别是 白血病干细胞）表面的 CD123。受体介导的内吞作用将融合蛋白转运至细胞内的内吞体。
- 毒素释放： 在内吞体酸性环境下，白喉毒素的转运域发生构象改变，将催化域（A链）释放至细胞质中。
- 抑制蛋白质合成： 白喉毒素 A 链催化真核延伸因子-2（eEF-2）发生 ADP-核糖基化。由于 eEF-2 是蛋白质翻译的核心要素，其失活会导致细胞蛋白质合成瞬间停止。
- 细胞凋亡： 缺乏蛋白质补充的细胞迅速启动凋亡程序，从而实现对 CD123 高表达克隆的精准清除。
临床应用与适应症对比表
| 疾病类型 | CD123 表达特征 | Tagraxofusp 临床价值 |
|---|---|---|
| BPDCN | 几乎 100% 强阳性表达。 | 一线标准治疗，显著提高完全缓解（CR）率。 |
| AML | 白血病干细胞 高表达。 | 用于清除微残余病灶（MRD），降低复发风险。 |
| 慢性粒单核细胞白血病 (CMML) | 髓系祖细胞异常高表达。 | 临床试验显示可缩小脾脏并改善血细胞计数。 |
临床考量：毛细血管渗漏综合征 (CLS)
虽然 Tagraxofusp 疗效显著，但其特殊的安全性特征要求严格的临床管理：
- 严重副作用： 毛细血管渗漏综合征 (CLS) 是 Tagraxofusp 最具挑战性的毒性。由于部分内皮细胞可能受到非特异性影响，导致血浆渗入组织。
- 预防性措施： 治疗前需确保患者血清白蛋白水平正常。给药期间必须严密监测体重变化、水肿及血压，并在必要时及时使用糖皮质激素和补充白蛋白。
- 肝毒性： 常见一过性转氨酶升高，通常在停药后或对症处理后可恢复。
参考文献与学术点评
[1] Pemmaraju N, et al. (2019). Tagraxofusp in Blastic Plasmacytoid Dendritic-Cell Neoplasm. NEJM.
[学术点评]：该关键性临床试验直接导致了药物的获批，确立了针对 CD123 的毒性融合蛋白在罕见血液肿瘤中的支柱地位。
[2] Frankel A E, et al. (2014). SL-401, a targeted therapy directed to the IL-3 receptor. Blood.
[学术点评]：早期基础研究揭示了药物如何通过干扰蛋白质合成路径精准诱导白血病细胞死亡的生化过程。
[3] Sweet K, et al. (2021). Tagraxofusp for patients with CMML and myelofibrosis. Leukemia.
[学术点评]：扩展了该药的治疗版图，探讨了针对高危髓系疾病中 CD123 阳性祖细胞的新型干预模式。