STK3
STK3（又称 MST2）位于染色体 8q22.2，编码一种高度保守的 STE20 样激酶。它是人类 Hippo 通路 的核心组件，与同源蛋白 MST1（STK4）功能高度冗余。STK3 的核心使命是通过与支架蛋白 SAV1 结合，磷酸化下游激酶 LATS1/2，进而诱导 YAP1 磷酸化并将其截留在胞质内降解。该基因的功能缺陷与 肝细胞癌、结直肠癌 的发生密切相关，被视为维护基因组稳定和限制细胞恶性增殖的“守护者”。
分子机制：Hippo 通路的级联中枢
STK3 的活性是维持组织稳态的“物理传感器”。它通过一系列精密的磷酸化步骤，将上游的接触抑制信号转化为基因转录的关闭指令：
- 复合物组装： STK3 通过其 C 端的 SARAH 结构域 与支架蛋白 SAV1（Salvador）结合。这一步对于激酶在细胞膜附近的准确定位至关重要。
- 级联磷酸化： 激活的 STK3 磷酸化下游的 LATS1 和 LATS2。LATS 激酶随后进一步磷酸化促生长转录因子 YAP1 和 TAZ。
- 核输出与降解： 被磷酸化的 YAP1 会被 14-3-3 蛋白 识别并截留在细胞质中，失去进入细胞核启动促增殖基因（如 CTGF, CYR61）的能力，最终通过泛素化途径降解。
- 通路交叉（Crosstalk）： 研究发现 RAF1 能以激酶非依赖的方式物理隔离 STK3，阻止其激活。这一机制解释了为何在 RAS/MAPK 通路异常的肿瘤中，Hippo 通路的抑癌功能往往同时受损。
临床相关性与病理生理表型
| 临床场景 | STK3 状态 | 病理特征与影响 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | 表达缺失 / 突变 | STK3/4 双缺失会导致肝脏在几周内体积扩张 4 倍以上，迅速诱发多发性肿瘤。这是 YAP 活性失控的典型表现。 |
| 组织再生与修复 | 药理性可逆抑制 | 暂时抑制 STK3 可启动 YAP 介导的再生程序。在急性肝损伤和结肠炎模型中，表现出显著的加速愈合效应。 |
| 心脏重构 | 病理性激活 | 在慢性压力负荷下，STK3 诱导心肌细胞凋亡，促进心脏纤维化和心力衰竭的进展。 |
治疗策略：双向调节的科学路径
基于 STK3 活性的干预思路
核心相关概念
- Hippo 通路： 调控器官大小的关键平衡系统，其功能丧失是多种癌症的共性。
- YAP1： Hippo 通路的主要效应物，一种强力的转录共激活因子，受 STK3 直接负调控。
- SARAH 结构域： 介导 STK3、MST1、SAV1 及 RASSF 蛋白相互识别的特异性蛋白质交互基序。
学术参考文献与权威点评
[1] Pan D. (2010). The Hippo signaling pathway in development and cancer. Developmental Cell.
[核心综述]：系统论述了 STK3 在内的 Hippo 通路如何精细统筹生命个体的物理边界。
[2] Zhou D, et al. (2009). Mst1 and Mst2 maintain hepatocyte quiescence and suppress hepatocellular carcinoma development through inactivation of YAP protein. Cancer Cell.
[机制奠基]：证明了 STK3 (MST2) 在维持肝细胞静息态和抑制原发性肝癌中的决定性作用。
[3] Fallahi E, et al. (2016). The Hippo pathway: roles and contexts. Academic Review: Seminars in Cell & Developmental Biology.
[权威回顾]：解析了 STK3 激酶在不同生理压力背景下的功能极性与交互网络。