SP1
SP1（Specificity Protein 1）是由基因 SP1 编码的一种泛表达的锌指转录因子，也是 Sp/KLF 家族的创始成员。作为人类历史上第一个被分离和克隆的转录因子（1983年），SP1 定义了许多基因表达调控的基本规则。它通过 C 端的三个串联 C2H2 型锌指结构特异性识别并结合启动子区的富含 GC 序列（即 GC盒，GGGCGG）。SP1 虽然常被视为维持管家基因（Housekeeping Genes）表达的基础因子，但在肿瘤中，它常被过度激活并驱动生存、血管生成（如 VEGF）和耐药相关基因的表达，因此被视为一种具有“非癌基因依赖性”（Non-oncogene addiction）的治疗靶点。
分子机制：代谢与转录的桥梁
SP1 的活性受到复杂的翻译后修饰（PTM）网络调控，这使其成为细胞代谢状态的敏感读数器：
- 糖-磷酸化跷跷板 (Yin-Yang Regulation)：
SP1 可以在同一丝氨酸/苏氨酸残基上发生O-GlcNAc 糖基化或磷酸化。
• 高血糖/高能量： 己糖胺通路活跃，SP1 被 O-GlcNAc 修饰。这通常会阻止其泛素化降解，增加 SP1 蛋白稳定性及核定位，促进脂质合成基因（如 ACC, FAS）的表达。
• 低能量/应激： SP1 易被激酶磷酸化，这往往是其被 E3 连接酶（如 $\beta$-TrCP）识别并降解的信号。 - DNA 结合模式：
SP1 利用 C 端的三个 C2H2锌指 插入 DNA 的大沟中。每个锌指识别 3 个碱基，特异性结合 5'-(G/T)GGGCGG(G/A)(G/A)(C/T)-3' 共有序列（GC 盒）。这种结合可招募 TFIID 复合物（通过 TAF4），启动转录。
[Image:SP1_O_GlcNAc_phosphorylation_crosstalk]
肿瘤生物学：非癌基因依赖 (Non-oncogene Addiction)
为什么癌细胞离不开 SP1？
SP1 本身很少发生突变，但其蛋白水平在许多肿瘤（乳腺癌、胰腺癌、胃癌）中异常升高。这是因为癌细胞的高代谢需求（Warburg 效应）和血管生成需求（VEGF）高度依赖 SP1 介导的转录程序。这使得 SP1 成为一种极佳的治疗靶点，尤其是对于预后不良的晚期癌症。
| 调控领域 | 关键靶基因 | 致癌效应 |
|---|---|---|
| 血管生成 | VEGF, VEGFR2 | SP1 是 VEGF 基础表达的最强驱动力，直接促进肿瘤血供。 |
| 细胞周期 | Cyclin D1, c-Myc | 促进 G1/S 期转换，加速细胞增殖。 |
| 抗凋亡 | Bcl-2, Survivin | 提高凋亡阈值，导致化疗耐药。 |
药物开发：竞争 GC 盒
- 光辉霉素 (Mithramycin A)：
一种金霉素类抗生素。它能非共价结合 DNA 小沟中的富含 GC 区域，物理阻断 SP1 锌指与 DNA 的结合。曾用于治疗高钙血症和睾丸癌，但因严重的肝毒性和出血副作用而被限制使用。目前正在开发更低毒性的类似物（如 MTM-SDK）。 - 其他抑制剂：
• 白桦脂酸 (Betulinic acid)： 促进 SP1 蛋白降解（不依赖蛋白酶体），特异性抑制 SP1 依赖的基因。
• Terameprocol (M4N)： 一种转录抑制剂，能下调 SP1 蛋白水平。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Dynan WS, Tjian R. (1983). Isolation of transcription factors that discriminate between different promoters recognized by RNA polymerase II. Cell.
[点评]：历史性文献，Tjian 实验室首次从 HeLa 细胞中纯化出 SP1，开启了真核生物转录因子研究的时代。
[2] Kadonaga JT, et al. (1987). Isolation of cDNA encoding transcription factor Sp1 and functional analysis of the DNA binding domain. Cell.
[点评]：完成了 SP1 的克隆，并首次解析了 C2H2 锌指结构与 DNA 结合的分子细节。
[3] Vizcaíno C, et al. (2015). Specificity protein 1 (Sp1) as a therapeutic target for cancer chemotherapy. Biochimica et Biophysica Acta.
[点评]：系统综述了 SP1 在癌症中的过表达机制及其作为“非癌基因依赖”靶点的治疗潜力。