PMAIP1
PMAIP1（Phorbol-12-Myristate-13-Acetate-Induced Protein 1），通常被称为 Noxa，是位于人类染色体 18q21.32 的一个促凋亡基因。作为 Bcl-2 家族中 BH3-only 亚家族的成员，PMAIP1 最初被鉴定为佛波酯（PMA）诱导的基因，随后被确认为肿瘤抑制因子 p53 的直接转录靶点。PMAIP1 的表达受到严密的转录控制，在细胞受到 DNA 损伤、缺氧或内质网应激时急剧上调。其编码的 Noxa 蛋白通过特异性结合并中和抗凋亡蛋白 Mcl-1 和 BCL2A1，打破线粒体外膜的生存/死亡平衡，从而触发细胞凋亡。
基因调控：多重应激的警报器
PMAIP1 基因的启动子区域包含多种转录因子结合位点，使其能够整合来自不同细胞通路的死亡信号：
- p53 依赖性激活：
PMAIP1 启动子含有典型的 p53 反应元件 (p53-RE)。当 DNA 发生不可修复的损伤时，p53 结合该区域并强力启动转录。这是放疗和化疗（如阿霉素）杀伤 p53 野生型肿瘤细胞的主要机制之一。 - p53 非依赖性激活 (ER 应激)：
在 p53 缺失的肿瘤中，PMAIP1 依然可以通过未折叠蛋白反应（UPR）被激活。蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）导致错误折叠蛋白累积，激活转录因子 ATF3 和 ATF4，它们直接结合 PMAIP1 启动子上的 CRE 位点，上调 Noxa 表达。
功能机制：精细的“暗杀者”
为什么 Noxa 不能单独致死？
单独过表达 Noxa 通常不足以诱导强烈的凋亡，因为它只能中和 Mcl-1 和 Bfl-1，而无法触及 Bcl-2 或 Bcl-xL。只有当细胞同时存在被 Bcl-2/xL 抑制的激活剂（如 Bim）时，或者在 Mcl-1 是主要生存依赖因子（如多发性骨髓瘤）的情况下，Noxa 才是致命的。这种特性使 Noxa 成为一种理想的“敏化剂”。
临床转化：蛋白酶体抑制剂的基石
PMAIP1 的表达水平是预测某些化疗药物疗效的关键生物标志物：
- 多发性骨髓瘤 (MM)：
MM 细胞高度依赖 Mcl-1 生存。硼替佐米 通过诱导 ER 应激强效上调 Noxa。高水平的 Noxa 迅速结合并中和 Mcl-1，导致细胞崩溃。如果细胞通过表观遗传沉默了 PMAIP1，则往往对硼替佐米耐药。 - 黑色素瘤：
PMAIP1 的表达与黑色素瘤对化疗的敏感性呈正相关。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Oda E, et al. (2000). Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis. Science.
[点评]：历史性文献，首次克隆了 PMAIP1 基因，确立了其作为 p53 应答基因的地位，并将其命名为 Noxa。
[2] Shibue T, et al. (2003). Integral role of Noxa in p53-mediated apoptotic response. Genes & Development.
[点评]：利用基因敲除小鼠证明了 Noxa 在 p53 介导的特定类型细胞凋亡（如成纤维细胞）中的必需性。
[3] Qin JZ, et al. (2005). p53-independent induction of Noxa... underlies the apoptotic effect of proteasome inhibitors. Cancer Research.
[点评]：揭示了蛋白酶体抑制剂在 p53 突变癌细胞中通过 ER 应激通路激活 Noxa 的机制，解释了其广谱抗癌活性。