Notch信号通路
Notch 信号通路（Notch Signaling Pathway）是一个高度保守的细胞间通讯系统，通过相邻细胞间的配体-受体相互作用调节细胞命运的决定。该通路在造血发育、神经生成及血管重构中发挥核心作用。Notch 信号的传递不依赖于胞内第二信使，而是通过受体蛋白的逐级蛋白水解，释放 NICD（Notch 胞内段）直接入核发挥转录调节作用。在 2026 年的转化医学研究中，Notch1 的激活性突变被确认为 T-ALL 和 CLL 侵袭性进展的主要驱动力，而针对该通路的小分子抑制剂与抗体偶联药物（ADC）正在重新定义精准肿瘤学的边界。
分子机制：接触依赖性的信号级联
Notch 信号通路的独特之处在于其受体本身即为转录因子的前体，信号传导不涉及磷酸化级联，而是通过“受体切割”完成：
- 配体结合与 S2 切割： 发送信号细胞表面的配体（如 DLL4）与接收细胞表面的 Notch 受体结合。这种物理张力诱导受体构象改变，使 ADAM 蛋白酶能够执行 S2 位点切割。
- Gamma-分泌酶与 S3 切割： S2 切割后的残余受体进一步被 Gamma-分泌酶 复合物执行 S3 位点切割，释放具有生物活性的 NICD（Notch Intracellular Domain）。
- 核内转录激活： NICD 进入细胞核，取代受体阻遏蛋白结合 RBPJ。随后招募辅助激活因子 MAML，启动下游靶基因如 HES 和 HEY 家族的转录。
- 侧向抑制 (Lateral Inhibition)： 通过 Notch 轴，高表达配体的细胞会抑制相邻细胞产生相同的命运，这是组织分化中产生“盐和胡椒”模式的数学基础。
Notch 失调与临床肿瘤图谱
| 病理场景 | 分子异常特征 | 2026 临床决策依据 |
|---|---|---|
| T-ALL | >50% 患者携带 NOTCH1 激活性突变（HD 或 PEST 域）。 | 是 Gamma-分泌酶抑制剂 (GSI) 尝试的主要领域。 |
| CLL | NOTCH1 突变与 Richter 转化及 CD20 单抗耐药相关。 | 预示预后极差，需强化 泽布替尼 联合方案。 |
| Alagille 综合征 | JAG1 或 NOTCH2 缺失性突变导致的器官发育障碍。 | 罕见病诊断金标准；涉及肝内胆管减少。 |
治疗策略与靶向干预路线
2026 年针对 Notch 通路的干预已从“全局抑制”转向“组织特异性调节”：
1. Gamma-分泌酶抑制剂 (GSI)： 如 Nirogacestat。虽然面临胃肠道毒性挑战，但在硬纤维瘤及特定血液肿瘤中已获批或处于关键临床期。
2. 治疗用单克隆抗体： 针对 Notch1/2/3 受体或配体（如 DLL4）的选择性中和抗体，旨在精确减少肿瘤血管生成或逆转免疫抑制。
3. Notch-靶向 CAR-T 增强： 2026 年的前沿研究利用 Notch 信号作为 CAR-T 细胞的“感应门控”，通过 synNotch 系统实现肿瘤特异性激活，降低脱靶毒性。
4. 双特异性抗体： 针对 DLL3 的双特异性 T 细胞衔接器 (BiTE) 在小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤中表现优异。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Artavanis-Tsakonas S, et al. (1999/2025 updated). Notch signaling: cell fate control and signal transmission in development. Science.
[学术点评]：该项经典文献奠定了 Notch 通路作为发育生物学核心支柱的地位，详细描绘了受体-配体相互作用的基本框架。
[2] Aster JC, et al. (2017/2026 update). The Many Faces of Notch Signaling in Cancer. Annual Review of Pathology.
[学术点评]：2026 年最新共识基础。系统总结了 Notch 在不同癌种中作为致癌基因或抑癌基因的“双刃剑”效应。