NOTCH3
NOTCH3（Notch Receptor 3）是 Notch 家族中具有独特组织特异性的成员，主要表达于成人动脉的血管平滑肌细胞 (VSMCs) 和周细胞中。与广泛表达的 Notch1/2 不同，NOTCH3 专门负责调控小动脉的结构完整性及血管张力。其基因突变是导致成人最常见的遗传性脑血管病——CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）的根本原因。在 CADASIL 中，NOTCH3 胞外段发生半胱氨酸位点突变，导致错误折叠的蛋白在血管壁周围沉积，形成毒性的 GOM (Granular Osmiophilic Material) 颗粒，最终引起平滑肌变性。此外，NOTCH3 在卵巢癌等实体瘤中常过度表达，被视为维持肿瘤干细胞特性的关键驱动因子。
分子机制：血管壁的“维护者”与“破坏者”
NOTCH3 的作用机制具有“功能获得”与“毒性获得”的双重性，分别对应其在肿瘤和遗传病中的角色。
- VSMC 成熟与维持：
在正常生理条件下，NOTCH3 信号对于血管平滑肌细胞从“合成型”向“收缩型”转化至关重要。它通过调控下游基因（如 ACTA2, MYOCD）维持小动脉的肌源性张力。 - 半胱氨酸位点突变 (Cysteine Mutation)：
NOTCH3 胞外段含有 34 个 EGF 样重复序列，每个重复序列包含 6 个保守的半胱氨酸，形成 3 对二硫键。
CADASIL 机制： 突变导致半胱氨酸数量变为奇数（5或7个），暴露游离的巯基。这导致 NOTCH3 胞外段 (N3ECD) 发生错误折叠和多聚化，即使没有配体结合，也会在血管周围聚集成不可溶的沉积物，毒害平滑肌细胞。 - 肿瘤干细胞维持：
在卵巢癌中，NOTCH3 过表达促进肿瘤细胞的失巢凋亡抵抗 (Anoikis Resistance) 和球体形成能力，是化疗耐药的重要原因。
CADASIL中NOTCH3聚集机制
临床图谱：中风与肿瘤的交汇
CADASIL 综合征
这是 NOTCH3 最著名的关联疾病。全称为“伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病”。
临床三联征： 中年起病的先兆偏头痛、反复发生的缺血性卒中（通常无传统高危因素）、进行性血管性痴呆。MRI 显示特征性的颞极 (Temporal pole) 白质高信号。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CADASIL | 错义突变 (半胱氨酸得/失) |
显性遗传。突变位点多位于 EGF repeats 1-6。确诊依赖于基因测序或皮肤活检发现 GOM 颗粒。 |
| 卵巢癌 (HGSOC) | 基因扩增 / 过表达 | 约 60% 的高级别浆液性卵巢癌存在 NOTCH3 信号激活。高表达与铂类化疗耐药和更短的无进展生存期 (PFS) 相关。 |
| T-ALL (T细胞急性淋巴细胞白血病) |
激活突变 (罕见) | 虽然 Notch1 突变在 T-ALL 中占主导，但少部分病例由 Notch3 驱动。转基因小鼠模型证实 Notch3 可诱导 T 细胞白血病。 |
药物研发：靶向与清除
针对 NOTCH3 的策略分为两类：针对肿瘤的“抑制信号”和针对 CADASIL 的“清除蛋白”。
- 抗 NOTCH3 抗体/ADC：
- Tarextumab (OMP-59R5)： 阻断 Notch2/3 的单抗，但在胰腺癌和肺癌的临床试验中未显著改善生存期。
- 抗体偶联药物 (ADC)： 利用 NOTCH3 在肿瘤表面的高表达，将其作为“导航信标”递送化疗药物，目前正在卵巢癌中进行早期探索。 - CADASIL 的免疫疗法：
最新的实验性策略旨在利用抗体特异性识别并清除沉积在血管壁上的突变 NOTCH3 聚集体，以延缓平滑肌变性。 - γ-分泌酶抑制剂 (GSIs)：
如 Nirogacestat。虽然能阻断 Notch3 信号，但由于无选择性（同时阻断 Notch1/2/4），往往伴随严重的胃肠道毒性。
学术参考文献与权威点评
[1] Joutel A, et al. (1996). Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature. 1996;383(6602):707-710.
[学术点评]：里程碑发现。定位克隆了 CADASIL 的致病基因 NOTCH3，并揭示了其半胱氨酸突变的独特规律，是神经遗传学领域的重大突破。
[2] Park JT, et al. (2010). Notch3 overexpression is common in ovarian cancer and promotes proliferation, migration, and invasion. Cancer Research. 2010;70(11):6313-6323.
[学术点评]：肿瘤学。确立了 NOTCH3 在卵巢癌中的促癌作用，指出了其基因扩增和过表达是该疾病的重要分子特征。
[3] Rutten JW, et al. (2014). The pathogenesis of CADASIL: a unique mechanism of Notch3 accumulation. Current Opinion in Neurology. 2014;27(1):17-22.
[学术点评]：机制综述。详细阐述了 CADASIL 并非由 Notch 信号缺失引起，而是由突变蛋白聚集引起的毒性功能获得（Toxic Gain of Function）所致。
[4] Domenga V, et al. (2004). Notch3 is required for arterial identity and maturation of vascular smooth muscle cells. Genes & Development. 2004;18(22):2730-2735.
[学术点评]：生理功能。通过基因敲除小鼠模型，证明了 Notch3 对于血管平滑肌细胞产后成熟和动脉特性的维持是必不可少的。