NER通路
核苷酸切除修复 (NER) 通路 是一种进化上高度保守的 DNA 修复机制，专门负责识别并移除导致 DNA 双螺旋结构发生显著扭曲的“大体积”损伤（Bulky Lesions）。这些损伤包括紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体 (CPDs)、环境致癌物形成的 DNA加合物 以及顺铂等化疗药物造成的 DNA 链内交叉联结。NER 通路功能缺陷是导致着色性干皮病 (XP) 的分子根源，而在 2025 年的肿瘤精准治疗中，NER 核心组分（如 ERCC1）的表达水平已成为预判 肺腺癌 铂类化疗敏感性及评估 复发 风险的关键生物标志物。
分子机制：多酶协同的切除与重建
NER 通路的操作逻辑分为两个支路：全球基因组修复 (GGR)（扫描整个基因组）和 转录偶联修复 (TCR)（优先修复正在转录的链）。
- 损伤识别： 在 GGR 中由 XPC 复合体识别扭曲；在 TCR 中则由停滞的 RNA 聚合酶 II 触发识别。
- 双螺旋解链： TFIIH 复合物（包含 XPB 和 XPD 亚基）利用 ATP 水解的能量打开 DNA 双链，暴露损伤位点。
- 双切口剪切： 这是 NER 的特征性步骤。ERCC1-XPF 复合体在损伤的 5' 端切开，而 XPG 在 3' 端切开，移除一段长度约为 24-32 个核苷酸的寡核苷酸片段。
- 缺口填充与连接： DNA 聚合酶（delta/epsilon）以未受损的链为模板合成新 DNA，最后由 DNA 连接酶封口，完成修复。
临床景观：NER 活性与肿瘤预后 (2025)
| 临床场景 | 核心生物标志物 | 2025 临床解读 |
|---|---|---|
| 晚期 肺腺癌 | ERCC1 mRNA/蛋白水平 | 高表达预示耐药。 此类患者对顺铂/卡铂应答差，建议优先考虑免疫治疗。 |
| 着色性干皮病 (XP) | XPA-XPG 基因致病性突变 | 修复能力丧失。皮肤癌发生风险较常人增加 1000 倍以上。 |
| TCR-T 新抗原筛选 | NER 缺陷诱导的突变负荷 (TMB) | NER 缺陷可产生更多高质量新抗原，提高 TCR-T 的靶向成功率。 |
治疗策略：基于 NER 状态的差异化干预
- 合成致死联用： 针对 NER 缺陷型肿瘤，联用 PARP 抑制剂 可阻断备选的单链修复路径，诱发大规模 DNA 断裂，从而特异性清除肿瘤。
- 耐药逆转探索： 在 ERCC1 高表达的耐药克隆中，应用 剪接调节剂 或 Polycomb 抑制剂重塑表观景观，可尝试通过降低 NER 核心酶的丰度来恢复化疗敏感性。
- 免疫增敏方案： 利用 NER 缺陷导致的突变特征，为患者定制针对性的 TCR-T 细胞，实现对具有“损伤印记”肿瘤细胞的精准追击。
- 动态监测： 术后通过 基因筛查 实时追踪 NER 相关基因的克隆演化，对 复发 进行分子层面的早期预警。
关键关联概念
- ERCC1： NER 通路中最具临床代表性的切除酶亚基。
- TFIIH： 负责将 DNA 解链的转录/修复双功能复合物。
- DNA 加合物： NER 通路的主要清理对象。
- 化疗耐药： NER 活性亢进导致的临床主要瓶颈。
学术参考文献与权威点评
[1] Marteijn JA, et al. (2014). Understanding nucleotide excision repair and its relevance to cancer and aging. Nature Reviews Molecular Cell Biology [Academic Review].
[基础奠基]：详述了 NER 通路在基因组稳态维持中的多步分子机制。
[2] Olaussen KA, et al. (2006). DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. New England Journal of Medicine (NEJM).
[临床价值]：确立了 ERCC1 作为肺癌铂类化疗获益预测标志物的里程碑式地位。
[3] NCCN Guidelines. (2025). Genetic/Familial High-Risk Assessment: DNA Repair Deficiency Syndromes.
[最新共识]：2025 年最新更新，强化了对 NER 缺陷谱系疾病的筛查与全周期管理共识。