Mecobotamab vedotin
维恩美妥珠单抗(Mecobotamab vedotin)，研发代码为 BA3011，是由 BioAtla 公司研发的一种首创（First-in-class）条件激活生物制剂（CAB）类型的抗体偶联药物（ADC）。该药靶向受体酪氨酸激酶 AXL，通过一种特殊的构象开关设计，使其仅在肿瘤微环境的酸性 pH 条件下产生活性，而在正常组织的生理 pH 条件下保持非活性。维恩美妥珠单抗由 CAB 修饰的人源化单克隆抗体与微管抑制剂 单甲基奥利司他汀 E（MMAE）偶联而成，目前主要用于治疗 软组织肉瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及黑色素瘤等高表达 AXL 的恶性肿瘤。
分子机制：酸性环境驱动的精准靶向
维恩美妥珠单抗利用了肿瘤组织与正常组织之间的 pH 梯度差异，实现了“条件性”杀伤：
- CAB 抗体构象开关： 这种抗体经过特殊改造，在 pH 7.4（生理环境）下与 AXL 受体的结合力极弱，从而避免损伤表达 AXL 的正常组织。而在 pH 6.0-6.8（肿瘤微环境）下，抗体构象改变，亲和力激增。
- AXL 介导的细胞吞噬： AXL 在肉瘤及耐药 NSCLC 中常呈过表达。激活后的 ADC 结合 AXL 并被内吞进入溶酶体。
- 毒素精准释放： 偶联的 MMAE 在胞内释放，通过抑制微管聚合破坏细胞骨架，诱导细胞周期停滞并凋亡。
- 解决 AXL 治疗瓶颈： 传统的 AXL 药物因在正常组织（如支气管上皮、皮肤）中分布广泛而产生剧毒，CAB 平台有效扩大了其治疗窗口。
核心临床研究矩阵
| 试验阶段 | 研究人群 / 亚型 | 关键客观指标 (ORR) |
|---|---|---|
| NCT03425279 | 复发/难治性软组织肉瘤 (AXL+)。 | 在未分化多形性肉瘤 (UPS) 中观察到 ~30% 的缓解率。 |
| NCT04681131 | 晚期非小细胞肺癌 (经 PD-1 治疗后)。 | 探索其在克服 免疫检查点抑制剂 耐药中的作用，显示出积极的疾病控制信号。 |
诊疗策略：标志物驱动与微环境靶向
维恩美妥珠单抗的应用核心在于“AXL 高表达筛选、pH 梯度利用”：
- IHC 分层： 临床研究证实 AXL 的表达强度（IHC 评分）与疗效正相关。目前通常将 IHC ≥ 1% 或 70% 作为区分获益人群的重要界限。
- 克服 EMT 耐药： AXL 是 上皮间质转化（EMT）的关键驱动者，与 EGFR 抑制剂的获得性耐药密切相关。BA3011 可作为后线联合治疗的重要候选项。
- 毒性管理： 相比常规 ADC，该药在非肿瘤组织中的结合极少，从而降低了皮肤、肺部及眼部的系统性毒性风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] BioAtla, Inc. (2023). Phase 2 efficacy data of Mecobotamab Vedotin (BA3011) in undifferentiated pleomorphic sarcoma. ASCO Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该药在 AXL 高表达肉瘤患者中的缓解深度和持续时间令人鼓舞，充分体现了 CAB 技术的临床价值。
[2] Short J, et al. (2021). Targeting AXL with Conditionally Active Biologics. Cancer Cell.
[机制点评]：详述了 pH 驱动的抗体构象重组机制，确立了其在复杂肿瘤微环境中的独特药理优势。