Magrolimab
马格利妥单抗(Magrolimab)，研发代码为HU5F9-G4，是由 Forty Seven 公司（后被吉利德/Gilead收购）研发的一种首创、人源化抗CD47单克隆抗体。作为固有免疫检查点抑制剂的代表，马格利妥单抗通过阻断肿瘤细胞表面的“别吃我”信号（Don't Eat Me Signal），促使巨噬细胞对恶性细胞进行识别与吞噬。尽管在 ENHANCE 系列三期临床研究中因有效性与安全性平衡问题遭遇挫折，但其在 TP53突变 的 急性髓系白血病（AML）及 骨髓增生异常综合征（MDS）中的机制探索，为新一代巨噬细胞靶向疗法奠定了关键科学基础。
分子机制：阻断“别吃我”信号与免疫激活
马格利妥单抗的核心药理作用基于对 CD47-SIRPα 信号轴的精准阻断。肿瘤细胞通过高表达 CD47 结合巨噬细胞上的 SIRPα，传递抑制性信号从而逃避吞噬。其机制细节如下：
- 解除吞噬抑制： 马格利妥单抗竞争性结合肿瘤细胞表面的 CD47，切断其与 SIRPα 的联系，使巨噬细胞能够识别肿瘤表面的“**吃我**”信号（如 钙网蛋白/Calreticulin）。
- Fc 段协同效应： 药物作为 IgG4 亚型单抗，尽管优化了 ADCP效应，但仍可通过 Fc 段与巨噬细胞的 Fc 受体结合，进一步增强吞噬活性。
- 与阿扎胞苷的协同： 研究显示 阿扎胞苷 (Azacitidine) 能上调肿瘤细胞的“吃我”信号，与马格利妥单抗阻断“别吃我”信号形成双向协同。
核心临床研究与挑战矩阵
| 研究代号 | 人群/联合方案 | 关键结局/当前状态 |
|---|---|---|
| ENHANCE | 高危 MDS (联合阿扎胞苷)。 | 因 无效性 (Futility) 中止；未达到总生存期 (OS) 改善终点。 |
| ENHANCE-2 | TP53 突变 AML (联合阿扎胞苷)。 | 因 获益/风险比 不足中止；安全性风险高于预期。 |
| ENHANCE-3 | 一线 AML (联合阿扎+维奈克拉)。 | 2024年初因观察到 死亡风险增加 而由 FDA 暂停并最终中止。 |
诊疗策略：剂量引诱与血液学风险管理
由于 CD47 在 红细胞 表面亦有表达，马格利妥单抗的应用曾采取独特的风险对冲策略：
- 启动剂量引诱 (Priming Dose)： 治疗初期使用 1mg/kg 的低剂量以清除衰老的红细胞并诱导网织红细胞生成，从而降低后续全剂量治疗引发的严重 溶血性贫血 风险。
- 交叉配血难题： 该药会干扰常规的 库姆斯试验 (Coombs Test)，导致配血困难。临床需采用特殊技术（如添加 IgG 阻断）或在基线时完成深度抗原分型。
- 安全性警示： 2025-2026 年的共识强调，在高危血液肿瘤中，CD47 阻断可能伴随严重的感染及代谢风险，必须严格筛选 生物标志物。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Sallman DA, et al. (2023). Magrolimab plus Azacitidine in TP53-Mutant Acute Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该研究揭示了 TP53 突变人群对 CD47 阻断的复杂响应，强调了单纯阻断单一检查点在复杂突变肿瘤中的局限性。
[2] Gilead Sciences (2024). Update on Magrolimab Clinical Program in Myeloid Malignancies. [Academic Review]
[学术点评]：虽然 ENHANCE 系列研究未达终点，但马格利妥单抗的开发路径为未来 CD47/SIRPα 轴线药物的结构优化提供了重要教训。