KIF5B
KIF5B（Kinesin Family Member 5B），全称驱动蛋白家族成员 5B，是编码人体内一种重要分子马达蛋白的基因。在生理状态下，KIF5B 蛋白利用 ATP 水解产生的能量，沿着微管（Microtubule）将线粒体、溶酶体及突触小泡等“货物”从细胞中心运输到边缘（顺向运输）。然而，在肿瘤学领域，KIF5B 因其基因组的不稳定性而臭名昭著，它是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的融合伴侣基因。它经常与 RET、ALK 或 MET 等激酶基因发生重排，利用其自身强劲的启动子和二聚化结构域，驱动激酶的持续过度激活，从而导致癌症发生。
生理功能：细胞骨架的马达
KIF5B 是 Kinesin-1 家族的重链成员。想象一下，细胞内部是一个繁忙的物流中心，微管是高速公路，而 KIF5B 就是卡车。
- 结构基础：
KIF5B 蛋白包含一个 N 端马达域（负责在微管上“行走”）、一个中间的卷曲螺旋茎部（Coiled-coil Stalk，负责二聚化）和一个 C 端尾部（负责结合货物）。 - 二聚化特性：
为了执行运输功能，两个 KIF5B 分子必须通过卷曲螺旋区域紧密缠绕，形成同源二聚体。正是这种天然的、强力的二聚化能力，被癌细胞“劫持”用于激活致癌激酶。
病理角色：KIF5B-RET 融合
最经典的 RET 融合类型
在 RET 融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）中，约 70%-90% 的病例是 KIF5B-RET 融合。这通常是由 10 号染色体上的 10q11.2 (RET) 和 10p11.2 (KIF5B) 发生染色体倒位 (Inversion) 引起的。
| 融合伙伴 | 机制后果 | 临床影响 |
|---|---|---|
| KIF5B (N端) + RET (C端) |
1. 高表达： KIF5B 的强启动子驱动 RET 过表达。 |
形成具有强致癌性的融合蛋白。患者对 RET 抑制剂（如赛帕替尼）高度敏感。 |
| KIF5B + ALK |
机制同上，驱动 ALK 激活。 |
较罕见（< 0.5%）。虽然也是 ALK 融合，但部分研究提示 KIF5B-ALK 患者对克唑替尼的反应可能不如 EML4-ALK 患者好。 |
KIF5B 介导的 RET 二聚化机制
临床诊疗：从基因到药物
检测到 KIF5B 作为融合伴侣，是指导靶向用药的关键信号。
- 诊断：
推荐使用 NGS（二代测序）检测。KIF5B 的断裂点通常位于内含子 15、16 或 24。PCR 方法如果设计引物未覆盖这些区域，可能会漏检。 - 治疗：
对于 KIF5B-RET 融合阳性的 NSCLC 患者，首选高选择性 RET 抑制剂：
• 赛帕替尼 (Selpercatinib)：ORR > 80% (初治)。
• 普拉替尼 (Pralsetinib)：ORR > 70% (初治)。
注： 尽管 KIF5B 是伴侣，但药物靶向的是 RET 激酶域，因此 KIF5B 的具体断裂点变体通常不影响 RET 抑制剂的选用。
学术参考文献与权威点评
[1] Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. (2012). KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nature Medicine. 2012;18(3):375-377.
[发现突变]：里程碑文献。日本团队首次在肺腺癌中鉴定出 KIF5B-RET 融合基因，并证明其转化活性，标志着 RET 成为肺癌的新靶点。
[2] Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. (2012). Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nature Medicine. 2012;18(3):382-384.
[同期发现]：美国团队利用 NGS 技术独立发现了 KIF5B-RET 融合，验证了其作为肺癌驱动基因的地位。
[3] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
[治疗突破]：LIBRETTO-001 研究证实，针对 KIF5B-RET 等融合类型的肺癌患者，赛帕替尼能带来持久的深度缓解。