JBJ-04-125-02
JBJ-04-125-02 是由 Dana-Farber 癌症研究所（Pasi Jänne 与 Nathanael Gray 团队）研发的一种新型、突变选择性 EGFR 变构抑制剂。它是第一代变构抑制剂 EAI045 的结构优化衍生物。针对 L858R/T790M/C797S 三重突变，JBJ-04-125-02 展现出了比 EAI045 更强的结合亲和力和抗肿瘤活性。最显著的改进在于，它在一定程度上克服了 EAI045 对抗 EGFR 单抗（如西妥昔单抗）的绝对依赖，能够独立抑制 EGFR 的磷酸化，尽管在联合用药时效果更佳。目前该分子主要作为临床前研究的工具化合物（Tool Compound），用于验证“ATP 竞争抑制剂 + 变构抑制剂”双重阻断策略的可行性。
从 EAI045 到 JBJ-04-125-02：进化之路
虽然 EAI045 是首个证明变构抑制可行性的分子，但它有一个致命弱点：它只能结合 EGFR 单体。一旦 EGFR 在细胞膜上形成二聚体（这是激活的必要步骤），EAI045 就会失效，因此必须联用西妥昔单抗来物理阻断二聚化。
JBJ-04-125-02 的改进：
- 更高的亲和力： 能够更紧密地结合变构口袋，即使在部分二聚化的情况下也能发挥一定的抑制作用。
- 单药活性： 在某些模型中，它不需要西妥昔单抗就能抑制 EGFR 磷酸化并诱导细胞凋亡（虽然联合用药效果依然更强）。
- 协同效应： 能够与 奥希替尼 产生极强的协同作用，为“双重抑制”提供了物质基础。
双重夹击：ATP位点 + 变构位点
JBJ-04-125-02 最重要的科学贡献是验证了“双重抑制”（Dual Inhibition）策略在克服 C797S 耐药中的潜力。
研究发现，当 EGFR 发生 C797S 突变时，虽然奥希替尼无法形成共价键，但它仍然能以较弱的亲和力结合 ATP 口袋。
策略： 联合使用 奥希替尼（占据正构 ATP 口袋）+ JBJ-04-125-02（占据背面变构口袋）。
结果： 变构抑制剂的结合改变了蛋白构象，反而增加了 ATP 口袋对奥希替尼的亲和力（协同结合）。这种“前后夹击”彻底锁死了 EGFR，即便是三重突变体也无法逃逸。
局限性：L858R 的偏爱
| 突变类型 | 疗效评价 | 机制原因 |
|---|---|---|
| L858R 及其衍生突变 | 高度敏感 | L858R 突变导致激酶结构域的变构口袋“打开”，正好容纳 JBJ-04-125-02。 |
| Exon 19 del (19缺失) | 无效 / 效果差 | 19del 突变缩短了 $\alpha$C-螺旋的 Loop 环，导致变构口袋结构紧缩，药物无法进入。这是此类变构药物的通病。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] To C, et al. (2019). Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor. Cancer Discovery.
[点评]：该药物的首发文献。首次描述了 JBJ-04-125-02 的结构和特性，并提出了“单药+联合”的双重靶向策略，证明了其在体内外模型中对 C797S 的有效性。
[2] To C, et al. (2022). An allosteric inhibitor against the therapy-resistant EGFR T790M mutation. Nature Communications.
[点评]：进一步阐述了变构抑制剂在 T790M 背景下的作用机制，以及如何通过结构优化提高对特定突变体的亲和力。