IL7R
IL7R（Interleukin 7 Receptor），编码白细胞介素-7 受体α链（IL-7Rα，又称 CD127）。这是一种 I 型细胞因子受体，与共同γ链（γc/CD132）形成异二聚体，专门结合并传递细胞因子 IL-7 的信号。IL7R 是淋巴细胞发育的“生命线”，对 T 细胞和 B 细胞（在小鼠中，人类主要是 T 细胞）的早期分化、生存及稳态维持至关重要。在临床医学中，IL7R 的功能缺失会导致严重的重症联合免疫缺陷 (SCID)，表现为 T 细胞缺乏但 B 细胞存在（T-B+NK+）；而其功能获得性突变则是T细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的重要驱动因素。此外，IL7R 的单核苷酸多态性（SNP）与多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病的风险密切相关。
分子机制：淋巴系统的生存开关
IL7R 是淋巴细胞发育过程中不可或缺的信号枢纽，通过经典的 JAK-STAT 通路调控细胞命运。
- 异二聚体形成： IL-7Rα 链自身亲和力较低，必须与共同γ链 (γc/CD132) 结合形成高亲和力受体复合物。值得注意的是，IL-7Rα 还是 TSLP 受体复合物的组成部分（与 CRLF2 配对）。
- JAK-STAT 通路激活： IL-7 结合受体后，招募并激活胞内的酪氨酸激酶 JAK1（结合 IL-7Rα）和 JAK3（结合 γc）。激活的 JAK 激酶磷酸化受体尾部，进而招募并磷酸化 STAT5（主要是 STAT5a 和 STAT5b）。磷酸化的 STAT5 二聚化并入核，启动靶基因转录。
- 下游效应：
- 抗凋亡： 上调 BCL-2 和 BCL-XL，防止发育中的 T 细胞凋亡。
- V(D)J 重排： 调节 TCRγ 基因座的染色质开放性，促进 T 细胞受体（TCR）的基因重排。
- PI3K/AKT 通路： 同时被激活，促进细胞生长、代谢和增殖。
临床景观：免疫缺陷与白血病的两极
IL7R 的表达水平和功能状态对免疫系统至关重要，过低导致免疫缺陷，过高或突变导致白血病或自身免疫病。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| SCID (T-B+NK+) | 功能缺失 (Loss-of-function) | IL7R 双等位基因突变导致严重联合免疫缺陷。特征是外周血中缺乏 T 细胞，但 B 细胞和 NK 细胞数量正常（区别于 γc 缺乏导致的 T-B+NK-）。由于缺乏 T 细胞辅助，B 细胞功能也受损，患者表现为出生后严重的反复感染。 |
| T-ALL (急性淋巴细胞白血病) | 功能获得 (Gain-of-function) | 约 10% 的 T-ALL 患者携带 IL7R 突变。常见机制是跨膜区插入半胱氨酸（Cysteine）残基，导致受体在无配体情况下自发形成二聚体，组成性激活 JAK-STAT5 通路，驱动肿瘤细胞恶性增殖。 |
| 多发性硬化症 (MS) | SNP (如 rs6897932) | IL7R 基因的特定多态性（导致可溶性 sIL7R 增加而膜结合型减少）与 MS 风险相关。这可能改变了效应 T 细胞与调节性 T 细胞（Treg）的平衡，因为 Treg 细胞通常低表达 IL7R (CD127low)。 |
| 类风湿性关节炎 (RA) | SNP / 过表达 | IL7R 信号通路的异常激活与多种自身免疫病的易感性有关，促进了自身反应性 T 细胞的存活。 |
治疗策略：抑制过激与重塑免疫
针对 IL7R 的治疗策略取决于疾病是源于其“缺失”还是“亢进”。
- 造血干细胞移植 (HSCT)：
对于 IL7R 突变导致的 SCID 患儿，HSCT 是唯一的根治性疗法，旨在重建正常的 T 细胞免疫系统。 - JAK 抑制剂：
Ruxolitinib (鲁索替尼) 和 Tofacitinib。
*机制：针对携带 IL7R 激活突变的 T-ALL，由于其信号高度依赖 JAK1/3，JAK 抑制剂在临床前模型中显示出显著疗效，目前正在进行临床试验。 - 抗 IL7R 单克隆抗体：
针对 IL7R 高表达的自身免疫病或白血病，阻断性抗体（如 GSK2618960）可以阻断 IL-7 结合，抑制 T 细胞的过度活化和生存。 - CAR-T 疗法靶点：
由于 IL7R 在 T-ALL 细胞表面高表达，而在正常髓系细胞和其它重要组织中表达极低，它被认为是治疗 T-ALL 的理想 CAR-T 靶点（需解决“自相残杀”即 Fratricide 问题）。
关键关联概念
- CD127： IL7Rα 的免疫学 CD 命名，常用于流式细胞术区分 Treg (CD127low) 和效应 T 细胞 (CD127high)。
- γc (CD132)： IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 家族受体的共享链，X 连锁 SCID 的致病基因。
- TSLP： 胸腺基质淋巴细胞生成素，其受体由 IL7Rα 和 CRLF2 组成，与哮喘和过敏有关。
- STAT5： IL7R 下游的核心转录因子。
学术参考文献与权威点评
[1] Puel A, et al. (1998). Defective IL7R expression in T(-)B(+)NK(+) severe combined immunodeficiency. Nature Genetics.
[学术点评]：开创性发现。首次确认 IL7R 基因突变是导致 T-B+NK+ 型 SCID 的原因，确立了 IL-7 在人类 T 细胞发育中的绝对必需地位（与小鼠不同，小鼠 B 细胞也受损）。
[2] Shochat C, et al. (2011). Gain-of-function mutations in interleukin-7 receptor-alpha (IL7R) in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：白血病机制。首次报道了 T-ALL 中 IL7R 的功能获得性突变，揭示了跨膜区半胱氨酸插入导致受体自发二聚化和 JAK-STAT 持续激活的分子机制。
[3] Gregory, S.G., et al. (2007). Interleukin 7 receptor alpha chain (IL7R) shows allelic association with multiple sclerosis. Nature Genetics.
[学术点评]：GWAS 里程碑。通过全基因组关联分析发现 IL7R 是多发性硬化症的重要易感基因，提示细胞因子受体在自身免疫病中的遗传基础。
[4] Barata JT, et al. (2019). Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease. Nature Immunology.
[学术点评]：权威综述。全面总结了 IL-7/IL-7R 在维持免疫稳态和驱动白血病中的“双面”角色，详细讨论了靶向该通路的治疗前景。
[5] Zenatti PP, et al. (2011). Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics.
[学术点评]：同期重要研究。与 Shochat 等人的研究互为印证，进一步扩展了 T-ALL 中 IL7R 突变的图谱，并证明了 JAK 抑制剂对这类突变的有效性。