IDH1突变
IDH1 突变（IDH1 Mutation）是指 异柠檬酸脱氢酶 1 基因发生的致病性点突变，最常发生于 132 位 精氨酸（R132）。该突变使酶获得一种“新功能活性”（Neomorphic activity），将 α-酮戊二酸（α-KG）还原为 癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG 的蓄积会导致广泛的 DNA 甲基化 和 组蛋白甲基化 异常，进而诱发肿瘤发生。IDH1 突变 常见于 急性髓系白血病（AML）、肝内胆管癌（iCCA）及 胶质瘤，是当前 肿瘤代谢学 和精准治疗的核心靶点。
分子机制：从代谢紊乱到表观遗传重塑
IDH1 突变 的核心病理生理过程是通过竞争性抑制破坏细胞内的 稳态：
- 催化功能的转变： 野生型 IDH1 将 异柠檬酸 转化为 α-KG。突变体（如 R132H）则消耗 NADPH，执行以下反应：
$$\alpha\text{-Ketoglutarate} + \text{NADPH} + H^+ \rightarrow (R)\text{-2-Hydroxyglutarate} + \text{NADP}^+$$
- 致病性 2-HG 蓄积： 2-HG 结构上与 α-KG 极其相似，它会竞争性抑制依赖 α-KG 的 双加氧酶（Dioxygenases），包括：
- TET 蛋白 家族： 导致 DNA 高甲基化，诱发基因沉默。
- Jumonji 结构域 组蛋白脱甲基酶： 导致 组蛋白 高甲基化，锁定染色质于封闭状态。
- 细胞分化障碍： 在 AML 中，上述表观遗传改变阻断了 造血干细胞 向成熟骨髓细胞的分化，导致原始细胞大量堆积。
临床图谱：IDH1 突变在不同瘤种中的特征
| 疾病亚型 | 突变频率 (Approx.) | 临床研究数据 (Evidence) | 治疗药物 |
|---|---|---|---|
| 急性髓系白血病 (AML) | 6% - 10% | ORR 约 40%-50% (单药)；联合化疗可显著提升 CR。 | 艾伏尼布, 奥鲁替尼 |
| 肝内胆管癌 (iCCA) | 10% - 20% | ClarIDHy 研究: 显著延长 PFS，改善生存。 | 艾伏尼布 |
| 低级别胶质瘤 | 70% - 80% | INDIGO 研究: 沃尼替尼 显著延缓疾病进展。 | 沃尼替尼 (Vorasidenib) |
治疗策略：代谢抑制与分化诱导
- 艾伏尼布 (Ivosidenib)： 作为高选择性的口服 IDH1 抑制剂，它能有效降低体内 2-HG 水平，从而恢复正常的 表观遗传 调控。
- 诱导分化效应： 在 AML 治疗中，IDH1 抑制剂不是通过杀伤细胞，而是通过诱导 白血病细胞 向成熟中性粒细胞分化。需警惕 分化综合征（Differentiation Syndrome）。
- 伴随诊断： 临床需通过 二代测序（NGS）或 PCR 方法确认 R132 突变状态，以指导精准用药。
- 联合方案： 对于初治 AML 患者，艾伏尼布 联合 阿扎胞苷（Azacitidine）已被证明比单用化疗显著延长总生存期（OS）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] DiNardo CD, et al. (2018). Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：该项里程碑式研究确立了 IDH1 抑制剂 在难治性白血病中的单药挽救地位。
[2] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutated advanced cholangiocarcinoma (ClarIDHy). The Lancet Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献。证明了针对 肿瘤代谢 靶点在胆管癌精准治疗中的卓越有效性。