HRS-4642
HRS-4642 是由中国恒瑞医药自主研发的一款高选择性、长效的 KRAS G12D 抑制剂。作为全球首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂，它打破了 G12D 突变“难以成药”的魔咒。不同于针对 G12C 的共价抑制剂，HRS-4642 采用了非共价结合机制，并通过特殊的脂质体制剂技术延长半衰期，不仅在胰腺癌、肺癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，更在近期正式迈入关键的III期临床试验阶段，有望成为攻克“癌症之王”胰腺癌的重磅武器。
技术突破：攻克 G12D 的“中国方案”
KRAS G12D 是胰腺癌和结直肠癌中最常见的驱动突变，但由于缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基（如 G12C 那样），其药物开发难度极高。HRS-4642 采用了独特的策略：
- 非共价高亲和力结合：
不同于 Sotorasib 的共价结合，HRS-4642 通过非共价键紧密结合 KRAS G12D 蛋白，能够持续将其锁定在非活性状态，阻断下游 MEK/ERK 信号通路的传导。 - 脂质体递送系统：
这是 HRS-4642 最显著的特点之一。作为一种脂质体制剂，它不仅解决了药物溶解度问题，还显著延长了药物的半衰期，提高了药物在肿瘤组织中的蓄积浓度，从而实现更持久的抑制效果。
临床里程碑：直指胰腺癌一线治疗
Phase III 关键进展
截至 2025 年底，HRS-4642 已正式启动针对晚期胰腺癌的 III期临床 试验（NCT07232875），成为全球首个进入注册性临床阶段的 KRAS G12D 抑制剂。
早期数据亮点 (ESMO 2025)：
在 Ib/II 期研究中，HRS-4642 联合 AG 方案（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期胰腺癌：
• 客观缓解率 (ORR)： 达到 63.3%，远高于传统化疗的历史数据 (~20-30%)。
• 疾病控制率 (DCR)： 高达 93.3%。
• 安全性： 整体耐受性良好，未出现因不良事件导致的治疗终止。
| 对比维度 | HRS-4642 | MRTX1133 (竞品) |
|---|---|---|
| 靶点特异性 | KRAS G12D | KRAS G12D |
| 剂型 | 注射剂 (脂质体) | 口服 (主要优势) |
| 临床进度 | III 期 (一线胰腺癌) | I/II 期 |
| 研发企业 | 恒瑞医药 (中国) | Mirati / BMS (美国) |
学术参考文献与权威点评
[1] Wang L, et al. (2025). Safety and efficacy of HRS-4642 combined with chemotherapy in patients with KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A phase Ib/II study. ESMO Congress 2025. Oral Presentation.
[学术点评]：最新数据。在 2025 年 ESMO 大会上，王理伟教授团队口头报告了 HRS-4642 联合化疗的一线治疗数据，63.3% 的 ORR 令人振奋，确立了其在胰腺癌治疗中的领先地位。
[2] ClinicalTrials.gov. (2025). HRS 4642 Injection Combined With AG Versus Placebo Combined With AG Therapy in First-Line Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer. NCT07232875.
[学术点评]：关键试验。注册登记的 III 期临床试验信息，标志着 HRS-4642 正式向上市批准发起最后冲刺，是 KRAS G12D 药物研发的重要里程碑。
[3] Hengrui Medicine. (2026). Announcement on Approval of Clinical Trials for HRS-4642 Injection. Shanghai Stock Exchange Announcement. Jan 21, 2026.
[学术点评]：官方进展。恒瑞医药发布的最新公告，确认了 HRS-4642 在晚期实体瘤及特定适应症（如胰腺癌）中获得新的临床批件，显示出持续的开发投入。