HIF-2α
HIF-2α（Hypoxia-inducible factor 2-alpha），也称为 EPAS1（Endothelial PAS Domain Protein 1），是一种对氧气敏感的转录因子。它是细胞感知和适应低氧环境（缺氧）的核心调节分子之一。与广泛表达的同家族成员 HIF-1α 不同，HIF-2α 的表达具有更强的组织特异性（主要在血管内皮细胞、肾脏、肝脏等），并且在慢性缺氧适应、红细胞生成（调控 EPO）以及肿瘤的侵袭和干性维持中扮演主导角色。在肾透明细胞癌 (ccRCC) 中，由于抑癌基因 VHL 的缺失，HIF-2α 发生病理性的异常积聚（假性缺氧），驱动肿瘤血管生成和增殖。针对 HIF-2α 的首创药物 Belzutifan 的成功研发，标志着“饿死”肿瘤的策略从靶向血管（VEGF）进化到了靶向转录核心。
分子机制：氧气感知的开关
HIF-2α 的稳定性受到细胞内氧浓度的严密调控，这一机制是 2019 年诺贝尔生理学或医学奖的核心发现。
- 常氧状态 (Normoxia)：
在氧气充足时，HIF-2α 蛋白上的特定脯氨酸残基（Pro405/Pro531）会被脯氨酰羟化酶 (PHD) 羟基化。这一修饰使得 HIF-2α 能够被 E3 泛素连接酶 VHL蛋白 识别并结合，随后被多聚泛素化并送往蛋白酶体降解。因此，正常细胞中 HIF-2α 水平极低。 - 缺氧状态 (Hypoxia)：
当氧气缺乏时，PHD 酶活性受抑，HIF-2α 不被羟基化，从而逃避 VHL 的识别和降解。稳定的 HIF-2α 转移至细胞核，与结构性表达的 HIF-1β (ARNT) 形成异二聚体。该复合物结合到靶基因启动子上的缺氧反应元件 (HRE)，启动转录。 - 假性缺氧 (Pseudohypoxia)：
在 VHL 突变或缺失的肿瘤（如 ccRCC）中，即使氧气充足，HIF-2α 也无法被降解，导致其持续积聚，细胞“误以为”处于缺氧状态，从而疯狂合成血管生成因子（如 VEGF）。
VHL-HIF 氧感知通路与降解机制
临床双雄：HIF-1α vs HIF-2α
功能分野与致癌主导
虽然结构相似，但 HIF-1α 和 HIF-2α 在肿瘤生物学中扮演着截然不同甚至拮抗的角色。在肾癌中，HIF-2α 被认为是核心致癌驱动因子 (Oncogenic Driver)，而 HIF-1α 常表现为肿瘤抑制因子。
| 特性 | HIF-1α | HIF-2α (EPAS1) |
|---|---|---|
| 表达模式 | 广泛表达 (Ubiquitous) | 组织特异性 (内皮, 肾, 肝, 肺) |
| 缺氧响应 | 急性缺氧 (< 24h) | 慢性缺氧 (> 24h) |
| 代谢调控 | 糖酵解 (Warburg效应) 靶基因: GLUT1, LDHA, PGK1 |
脂质代谢, 氧化还原平衡 靶基因: CPT1A, PLIN2 |
| 生理功能 | 代谢适应, 血管生成 | 红细胞生成 (EPO), 铁代谢 |
| ccRCC作用 | 常因14q缺失而丢失 (Tumor Suppressor-like) |
必须的驱动因子 (Driver) 促进增殖 (Cyclin D1) 和侵袭 |
临床应用与靶向治疗
长期以来，转录因子被认为是“不可成药”的。然而，HIF-2α 结构中存在一个独特的疏水口袋（PAS-B 域），使其成为小分子药物的理想靶点。
- Belzutifan (MK-6482)：
这是目前唯一获批的 HIF-2α 抑制剂。它通过结合 HIF-2α 的 PAS-B 结构域，发生构象改变，物理阻断了 HIF-2α 与 HIF-1β 的二聚化，从而抑制了下游致癌基因的转录。
适应症： VHL综合征相关肿瘤（肾癌、血管母细胞瘤、胰腺NET）、晚期散发性肾透明细胞癌。 - Pacak-Zhuang 综合征：
这是一种罕见的遗传病，由 EPAS1 功能获得性突变引起。患者表现为多发性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤和红细胞增多症。HIF-2α 抑制剂对此类患者具有潜在疗效。 - 高原适应：
EPAS1 基因的特定变异在藏族人群中高度富集，这有助于他们在低氧环境下维持较低的血红蛋白水平，避免了多血症，是人类进化的经典案例。
学术参考文献与权威点评
[1] Kaelin WG Jr, Ratcliffe PJ. (2008). Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Molecular Cell. 2008;30(5):593-602.
[诺奖基石]：系统阐述了细胞氧感知机制，明确了 VHL-PHD-HIF 轴的调控网络，是理解 HIF-2α 生物学功能的必读综述。
[2] Kondo K, Klco J, Nakamura E, et al. (2002). Inhibition of HIF is necessary for tumor suppression by the von Hippel-Lindau protein. Cancer Cell. 2002;1(3):237-246.
[机制突破]：William Kaelin 团队的关键论文，首次证明了在 VHL 缺陷的肾癌中，HIF-2α（而非 HIF-1α）是驱动肿瘤生长的必需因子，确立了 HIF-2α 作为治疗靶点的地位。
[3] Chen W, Hill H, Christie A, et al. (2016). Targeting renal cell carcinoma with a HIF-2 antagonist. Nature. 2016;539(7627):112-117.
[药物发现]：具有里程碑意义的转化医学研究。报道了第二代 HIF-2α 抑制剂 PT2385（Belzutifan 的前体）在体内的强效抗肿瘤活性，攻克了转录因子不可成药的难题。
[4] Simonson TS, Yang Y, Huff CD, et al. (2010). Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet. Science. 2010;329(5987):72-75.
[进化遗传]：发现了 EPAS1 (HIF-2α) 基因变异是藏族人适应高原缺氧环境的关键遗传基础，是人类群体遗传学最著名的发现之一。