HAVCR2
HAVCR2（Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2，常称为 TIM-3）位于染色体 5q33.3。它编码一种 I 型跨膜糖蛋白，属于 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）家族。TIM-3 最初被发现是 Th1 细胞特异性的表面分子，随后被证实为一种强效的 免疫检查点 受体。通过结合其主要配体 Galectin-9，TIM-3 诱导效应 T 细胞凋亡并抑制抗肿瘤免疫。其基因突变或表达异常不仅与肿瘤免疫逃逸密切相关，还是 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 等自身免疫性淋巴增生疾病的遗传基础。
分子机制：多配体介导的免疫抑制
HAVCR2 的独特之处在于其配体结合的多样性，这使其能从多个维度调控免疫应答：
- Galectin-9 诱导凋亡： 这是 TIM-3 最经典的通路。Galectin-9 结合在 TIM-3 的 IgV 结构域上，诱导胞内钙离子流增加，最终导致效应 T 细胞发生程序性死亡。
- 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer) 识别： TIM-3 能识别凋亡细胞表面的 PtdSer，参与对凋亡小体的清除（Efferocytosis），并在抗原提呈细胞中介导免疫耐受。
- HMGB1 竞争： 在树突状细胞中，TIM-3 结合 HMGB1，从而干扰 HMGB1 与核酸的结合，抑制肿瘤内源性核酸激发的固有免疫。
- T 细胞耗竭标志： 当 CD8+ T 细胞同时表达 TIM-3 和 PD-1 时，代表细胞进入了深度耗竭状态，其细胞毒功能几乎完全丧失。
临床相关性与病理表型
| 临床维度 | HAVCR2 状态 | 临床意义与病理表现 |
|---|---|---|
| 恶性肿瘤 (RCC, NSCLC) | 肿瘤浸润淋巴细胞高表达 | 预示着 PD-1 抑制剂 耐药风险增加。联合阻断 TIM-3 可重启 T 细胞的抗肿瘤活性。 |
| SPTCL 淋巴瘤 | 生殖系功能丧失突变 | 由于 HAVCR2 缺陷，机体失去对免疫炎症的负调节，导致严重的全身炎症和脂膜炎。 |
| 急性髓系白血病 | 白血病干细胞 (LSC) 表达 | TIM-3 在 AML 干细胞上特异性表达，是区分正常造血干细胞与恶性克隆的理想靶标。 |
针对 TIM-3 的靶向药物研发前沿
破解免疫耐药的下一代药物
- Sabatolimab (MBG453)： 诺华开发的抗 TIM-3 抗体，主要针对 高危 MDS 和 AML。通过阻断 TIM-3 信号，增强免疫系统对白血病干细胞的清除能力。
- Cobolimab (TSR-022)： 与 PD-1 抑制剂 Dostarlimab 联合使用。临床初步数据显示，在 PD-1 经治失败的黑色素瘤和非小细胞肺癌中具有显著的挽救治疗价值。
- 双特异性抗体： 开发同时靶向 PD-1 和 TIM-3 的双抗药物，旨在物理上迫使耗竭的 T 细胞重新聚集并释放细胞毒因子。
核心相关概念
- T 细胞耗竭： T 细胞在慢性抗原刺激下功能逐渐丧失的状态，TIM-3 为其核心标志物。
- Galectin-9： TIM-3 的主要可溶性配体，在肿瘤间质中广泛分布。
- 免疫检查点联合： 通过同时阻断多个抑制通路（如 PD-1 + TIM-3）来克服单药响应率低的策略。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Monney L, et al. (2002). Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature.
[核心奠基]：首次识别 TIM-3 为 Th1 细胞表面的重要负向调节蛋白。
[2] Zhu C, et al. (2005). The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity. Nature Immunology.
[机制突破]：发现了 Galectin-9 与 TIM-3 的相互作用及其在诱导免疫抑制中的关键作用。
[3] Gaylo-7A, et al. (2018). Loss-of-function mutations in HAVCR2 cause subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Nature Genetics.
[疾病机制]：揭示了 HAVCR2 突变与人类罕见自身炎症性淋巴瘤之间的遗传联系。