H3F3B
H3F3B（H3.3 Histone B），现官方符号更新为 H3-3B。该基因与另一基因 H3F3A (H3-3A) 共同编码完全相同的蛋白质——组蛋白变体 组蛋白H3.3。与经典的复制依赖性组蛋白（如 H3.1/H3.2）不同，H3.3 是“复制非依赖性”的，它可以在细胞周期的任何阶段被整合到基因组中，主要富集于转录活跃的基因体（Gene bodies）和调控元件区域，不仅标记着“开放”的染色质状态，还参与维持表观遗传记忆。在肿瘤病理学中，H3F3B 具有极高的特异性：其特定位点的体细胞突变（主要是 K36M）是良性但具侵袭性的骨肿瘤——软骨母细胞瘤（Chondroblastoma）的标志性驱动事件，定义了一类独特的“癌组蛋白”（Oncohistone）疾病。
分子机制：K36M 导致的表观遗传“陷阱”
H3F3B 突变产生的 K36M 组蛋白虽然只占细胞总组蛋白的一小部分，却能通过显性负性效应（Dominant Negative Effect）重塑整个基因组的表观遗传景观。
- 正常 H3K36 的功能： 组蛋白 H3 第 36 位赖氨酸（H3K36）的甲基化（特别是 H3K36me2 和 H3K36me3）通常与活跃的转录延伸相关。这些修饰由特定的甲基转移酶（如 SETD2, NSD1, NSD2）催化，负责维持基因体区的染色质开放状态，并防止隐匿转录起始。
- K36M 的“酶捕获”机制：
当 H3.3 发生 K36M 突变（赖氨酸变为甲硫氨酸）时，突变的组蛋白尾部会紧密结合 SETD2 等甲基转移酶的活性口袋，但无法发生反应。这导致酶被“锁死”在突变组蛋白上，无法释放去修饰其他正常的 H3K36。
后果：
1. 全基因组范围内的 H3K36 甲基化水平骤降（Hypomethylation）。
2. 拮抗性修饰 H3K27me3（通常抑制基因表达）发生异常的基因组重分布（Redistribution），侵入原本应活跃的基因间区。
3. 这种表观遗传失衡阻断了软骨前体细胞的正常分化（Differentiation block），使其停滞在增殖活跃的幼稚状态，最终形成肿瘤。
临床景观：软骨母细胞瘤的分子指纹
H3F3B 突变具有极高的组织特异性，主要局限于骨和软骨肿瘤以及特定的神经发育障碍。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 软骨母细胞瘤 | H3F3B K36M (90-95%) | 一种发生于长骨骨骺（Epiphysis）的良性但具有局部侵袭性的骨肿瘤，好发于青少年。K36M 突变是其排他性的分子标志（极少见于其他肿瘤）。极少数病例可由 H3F3A K36M 驱动。免疫组化检测 H3K36M 特异性抗体已成为病理诊断的金标准。 |
| 骨巨细胞瘤 (GCTB) | H3F3A G34W (主要) | 需与软骨母细胞瘤鉴别。GCTB 绝大多数由 H3F3A 的 G34W 突变驱动，两者的突变基因和位点高度互斥，反映了不同的细胞起源（GCTB 源于成骨前体，软骨母细胞瘤源于软骨前体）。 |
| 神经发育障碍 | De novo 错义突变 | H3F3A 或 H3F3B 的新生突变（非 K36M，多分布于核心结构域）可导致一种综合征型智力障碍，伴有小头畸形、生长迟缓和面部畸形。这强调了 H3.3 在神经元发育和突触可塑性中的非肿瘤学功能。 |
治疗策略：针对表观遗传异常
目前软骨母细胞瘤主要依靠手术治疗，针对 H3K36M 的靶向疗法处于探索阶段。
- 手术刮除 (Curettage)：
标准治疗方案。通过外科手术刮除肿瘤病灶，并填充骨水泥或植骨。由于肿瘤位于关节附近的骨骺，手术需极为精细以保护关节功能。复发率约为 10-20%。 - 表观遗传药物（潜在）：
EZH2抑制剂：
*原理：鉴于 K36M 突变导致 H3K36me 丢失，进而引起 H3K27me3（由 EZH2 催化）的异常扩散和沉积，抑制 EZH2 可能逆转这种病理性的染色质抑制状态，诱导肿瘤细胞分化。
HDAC抑制剂：
试图通过增加组蛋白乙酰化来对抗由于甲基化失衡导致的基因沉默。
关键关联概念
- 癌组蛋白 (Oncohistone)： 组蛋白基因突变直接驱动肿瘤发生的特殊机制。
- 软骨母细胞瘤： H3F3B K36M 是其定义性特征。
- H3F3A： H3F3B 的孪生基因，突变导致胶质瘤和骨巨细胞瘤。
- SETD2： 被 K36M 突变体“捕获”并抑制的关键甲基转移酶。
- 组蛋白H3.3： H3F3B 的蛋白产物，表观遗传记忆的载体。
学术参考文献与权威点评
[1] Behjati S, et al. (2013). Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nature Genetics.
[学术点评]：开创性发现。该研究利用全基因组测序首次揭示了 H3F3B K36M 在软骨母细胞瘤中的特异性驱动作用，将组蛋白突变的概念从脑肿瘤扩展到了骨肿瘤，是骨肿瘤分子病理学的里程碑。
[2] Lu C, et al. (2016). Histone H3K36 mutations promote tumorigenesis through a PRC1-dependent mechanism. Science.
[学术点评]：机制解析。详细阐明了 H3K36M 如何通过抑制甲基转移酶导致全基因组 H3K36 低甲基化，进而导致多梳蛋白复合物（Polycomb）的异常招募，这为使用表观遗传药物治疗此类肿瘤提供了理论基础。
[3] Fang, D., et al. (2016). H3.3K36M drives neural crest cell differentiation blocks... (注：更正为 Fang D, et al. (2016). The histone H3.3K36M mutation reprograms the epigenome of chondroblastomas. Science).
[学术点评]：细胞起源。证明了 H3K36M 突变特异性地阻断了闲充质干细胞向软骨细胞的分化，导致未成熟细胞的增殖，进一步确立了分化障碍是癌组蛋白致癌的核心机制。
[4] Amary MF, et al. (2011). H3F3A mutations in giant cell tumors of bone. (对比研究：Cleven AH, et al. (2015). H3.3 K36M mutations in chondroblastomas and chondromyxoid fibromas. Modern Pathology).
[学术点评]：病理诊断。确认了 H3K36M 抗体在软骨母细胞瘤诊断中的极高敏感性和特异性，使其迅速转化为临床病理诊断的常规工具。
[5] Bryant, K.L., et al. (2020). Histone H3.3: A driver of cancer and developmental disorders. (注：类似综述如 Nacev BA, et al. (2019). The expanding spectrum of oncohistone mutations in human cancers. Nature Reviews Cancer).
[学术点评]：综述。全面总结了 H3.3 突变谱系（K27M, G34R/V/W, K36M）在不同组织类型肿瘤中的分布规律和独特机制。