Enasidenib
恩西地平(Enasidenib)，商品名为Idhifa，研发代码为AG-221，是由Agios与塞尔基因（现属BMS）联合开发的一种首创、口服、变构突变型IDH2抑制剂。作为精准血液学领域的里程碑药物，恩西地平通过特异性结合线粒体中的异柠檬酸脱氢酶2突变蛋白，阻断癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的生成，从而逆转由表观遗传异常引起的细胞分化阻滞。该药已被批准用于治疗携带 IDH2突变 的复发或难治性 急性髓系白血病（AML），标志着白血病治疗从细胞毒杀伤向诱导分化范式的重大转变。
分子机制：代谢重构与分化门控开启
恩西地平的药理优势在于其针对癌代谢轴线的深度重构，其核心机理如下：
- 致癌代谢物阻断： 当 IDH2 发生 R140Q 或 R172K 突变时，该酶获得新功能，将 α-酮戊二酸（α-KG）还原为 2-羟基戊二酸（2-HG）。恩西地平作为变构抑制剂，能将突变酶锁定在非活性构象，使胞内 2-HG 水平降低 90% 以上。
- 表观遗传景观修复： 蓄积的 2-HG 会竞争性抑制 α-KG 依赖的双加氧酶（如 TET2），导致全基因组 DNA超甲基化。通过降低 2-HG，恩西地平恢复了正常的去甲基化过程，重塑了造血相关基因的表达。
- 髓系成熟诱导： 该药通过解除分化阻滞，促使恶性原始细胞重新获得分化能力，转化为具有杀伤功能的 成熟粒细胞，而非直接产生骨髓抑制。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验编号 | 入组人群 | 关键指标获益 (ORR/CR) |
|---|---|---|
| AG221-C-001 | 复发或难治性 IDH2 突变 AML。 | 总缓解率 (ORR) 达 40.3%；中位缓解持续时间达 5.8 个月。支持 FDA 批准。 |
| 生存分析队列 | 达到 CR/CRh 的受试者。 | 中位 总生存期 (OS) 延长至 19.7 个月，显著改善了高危患者预后。 |
| 联合方案研究 | 一线初治 IDH2 突变 AML。 | 与 阿扎胞苷 联用，ORR 进一步提升，展现出协同分化潜力。 |
诊疗策略：分化风险管理与代谢监测
恩西地平的临床应用策略强调“代谢靶向精准性与毒性前置管控”：
- 分子分型先导： 启动治疗前必须通过 NGS 或实时 PCR 确认携带 IDH2 突变。应注意 R140 和 R172 突变亚型在药物应答动力学上的微小差异。
- 分化综合征 (DS) 监测： 这是分化类药物特有的严重副作用。若患者出现发热、呼吸困难、肺部浸润或体重快速增加，应立即给予 地塞米松 (10mg IV q12h) 治疗并密切观察。
- 间接胆红素升高管理： 恩西地平可能引起非结合 胆红素升高，这通常源于对 UGT1A1 酶的选择性抑制而非肝毒性。若转氨酶正常，临床通常无需减量或停药。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stein EM, et al. (2017). Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood.
[权威点评]：该项里程碑研究证实了恩西地平通过诱导髓系分化在 R/R AML 患者中实现临床缓解，改变了该群体的治疗标准。
[2] Stein EM, et al. (2019). Molecular remission and response patterns in patients with mutant-IDH2 AML treated with enasidenib. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：该综述详细解析了恩西地平诱导的分子学深度缓解特征，强调了清除 IDH2 突变克隆对长期无病生存的重要性。