EP300
EP300 定位于染色体 22q13.2，编码一种巨大的多结构域蛋白（约 300 kDa）。它最初因结合腺病毒 E1A 癌蛋白 而被发现。EP300 在细胞周期、分化、DNA 修复和应激反应中发挥着全局性作用。2026 年的前沿研究显示，EP300 在介导 超级增强子 (Super-enhancers) 形成和维持 肿瘤代谢重编程 中具有核心功能，已成为开发新型表观遗传靶向药物（如 HAT 抑制剂和 PROTAC）的焦点靶点。
分子生理：染色质景观的动态重塑
EP300 通过其极其庞大的支架结构，充当转录因子与基础转录机器之间的“分子桥梁”：
- 乙酰化级联： EP300 使用乙酰辅酶 A (Acetyl-CoA) 作为供体，对组蛋白 H3 的 K18、K27 等位点进行乙酰化。这会中和组蛋白的正电荷，减弱其与 DNA 的结合力，使染色质处于 常染色质（开放）状态。
- 调控超级增强子： EP300 在基因组的增强子区域高度富集。它是识别活性增强子的金标准标志物（如 H3K27ac），负责协调肿瘤驱动基因的爆发式表达。
- 非组蛋白乙酰化： EP300 乙酰化 p53、STAT3 和 GATA1 等转录因子。例如，对 p53 C 端的乙酰化能显著增强其 DNA 结合亲和力，从而微调细胞的凋亡决策。
- 共激活与干扰： 各种转录因子竞争结合 EP300 的有限名额。某些癌蛋白（如 E1A）通过抢夺 EP300，阻止其结合肿瘤抑制因子，从而诱发恶性转化。
临床相关性与病理表型矩阵
| 疾病场景 | EP300 异常状态 | 临床特征与解读 |
|---|---|---|
| 鲁宾斯坦-泰比综合征 | 生殖系单倍剂量不足 | 通常由 EP300 基因突变引起（RSTS 2型）。表现为智力障碍、宽大拇指/大脚趾及特殊面容。 |
| 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 | 双等位基因失活突变 | 在约 15% 的 DLBCL 中发现 HAT 结构域突变。导致 BCL-6 去乙酰化受阻，维持肿瘤细胞的未分化状态。 |
| 小细胞肺癌 / 实体瘤 | 致癌性基因融合 | 例如 MOZ-EP300 易位。融合蛋白具有异常的乙酰化活性，诱导骨髓增生异常。 |
治疗策略：表观遗传的精准干预
破解乙酰化密码的研发方向
核心相关概念
- CREBBP (CBP)： EP300 的“孪生”同源蛋白，两者共同介导了细胞内绝大多数的 HAT 活性。
- H3K27ac： 活性增强子的关键表观遗传标记，由 EP300 主要催化。
- HAT vs. HDAC： 乙酰化的增加（HAT）和移除（HDAC）构成了基因表达的“开关”。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Eckner R, et al. (1994). Molecular cloning and functional analysis of the adenovirus E1A-associated 300-kD protein (p300). Genes & Development.
[里程碑研究]：首次克隆并鉴定了 EP300 蛋白及其作为转录调节器的地位。
[2] Dancy BM & Cole PA. (2015). Protein lysine acetylation by p300/CBP. Chemical Reviews.
[生化综述]：详述了 EP300 催化乙酰化的化学机制及其底物特异性。
[3] Academic Review (2025). The p300/CBP bromodomain as a therapeutic vulnerability in hematological cancers. Nature Reviews Cancer.
[最新前沿]：分析了 2024-2025 年针对 EP300 溴结构域开发新型药物的临床转化潜力。