Denileukin diftitox

地尼白介素（Denileukin diftitox），研发代码 E7777，新一代商品名为 Lymphir，是一种创新的靶向细胞毒性融合蛋白。其分子结构由 IL-2 的全长序列与 白喉毒素（Diphtheria Toxin）的 A、B 片段融合而成。该药物利用 IL-2 受体（特别是 CD25）作为导航，精准引导白喉毒素进入恶性 T 细胞内部，通过阻断蛋白质合成诱导细胞凋亡。地尼白介素主要用于治疗至少接受过一次全身治疗后的复发性或难治性 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），包括 蕈样肉芽肿（MF）和 塞扎里综合征（SS）。

地尼白介素 (Lymphir)

重组 IL-2-白喉毒素融合蛋白

结构：IL-2 + Diphtheria Toxin Fragment

核心靶标：CD25 (IL-2Rα)

EntrezID	3558 (IL2)
CAS 号	173146-27-3
分子量	~58 kDa
给药方式	静脉输注 (IV)
关键风险	毛细血管渗漏综合征
持有厂商	Citius Pharmaceuticals

分子机制：精准投送的细胞毒性炸弹

地尼白介素的作用过程是一个高度自动化的生物化学级联反应，利用了病毒/毒素入侵细胞的天然路径：

• 靶向识别： 融合蛋白的 IL-2 部分与肿瘤细胞表面的 CD25（高亲和力 IL-2 受体复合物的一部分）结合。由于 CTCL 细胞常过表达 CD25，这提供了极佳的选择性。
• 内吞与释放： 结合后，药物通过受体介导的 内吞作用 进入溶酶体。在酸性环境下，白喉毒素的 A 片段（活性成分）被剪切并释放到细胞浆中。
• 抑制蛋白质合成： 白喉毒素 A 片段通过催化 延伸因子-2（EF-2）的 ADP-核糖基化，使其永久失活。由于 EF-2 是蛋白质翻译的必需因子，翻译过程立即停止，导致细胞在数小时内凋亡。

核心临床研究矩阵

试验编号 / 阶段	受试人群	关键客观数据
Study 302 (Pivotal)	既往经治的 CD25 阳性 CTCL (MF/SS)。	客观缓解率 (ORR) 达 36.2%；中位缓解持续时间 (DOR) 为 6.5 个月。
NCT01871727	安全性与剂量验证研究。	证明新制剂 Lymphir 具有比旧版 Ontak 更好的药代动力学稳定性和可控安全性。

诊疗策略：风险预警与全病程管理

地尼白介素的使用伴随着独特的毒性特征，需遵循“黑框警告级别监测”：

• 毛细血管渗漏综合征 (CLS)： 这是该药最严重的潜在副作用。表现为低血压、水肿、低蛋白血症。治疗前及期间应监测患者体重，严重 CLS 需立即停药并给予糖皮质激素。
• 视觉障碍监控： 部分患者可能出现色觉改变或视力下降。建议在治疗前进行基线眼科检查。
• 靶点表达评估： 虽然 Study 302 表明无论 CD25 表达水平如何患者均可能获益，但临床通常优先考虑 CD25 阳性 的患者，以实现治疗精准化。
• 预处理： 为减少输注反应，建议在输注前预用 对乙酰氨基酚 和抗组胺药物。

关键相关概念

• CD25： IL-2 受体的 $\alpha$ 亚单位，地尼白介素的精准导航目标。
• 皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL)： 一种少见的非霍奇金淋巴瘤，其特征是恶性 T 细胞浸润皮肤。
• 白喉毒素： 由白喉杆菌产生的极毒蛋白质，其 A 片段是强效的蛋白质合成抑制剂。
• 延伸因子-2 (EF-2)： 负责核糖体易位的关键蛋白，是地尼白介素的最终“行刑”对象。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Foss FM, et al. (2024). Efficacy and Safety of Denileukin Diftitox-vxhx in Relapsed or Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma: A Pivotal Study. Blood.[Academic Review]
[权威点评]：该研究结果直接促成了 Lymphir 的获批，证实了优化后的融合蛋白在难治性 CTCL 中的显著缓解作用。

[2] Prince HM, et al. (2010). Phase III placebo-controlled trial of denileukin diftitox in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Journal of Clinical Oncology.
[背景点评]：早期的 Ontak 试验奠定了靶向 CD25-毒素治疗策略的病理生理学基础。

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