DISC 复合物
DISC 复合物 (Death-Inducing Signaling Complex) 是一种在细胞膜表面组装的多蛋白分子平台，是触发外源性凋亡途径（死亡受体途径）的关键生理结构。当特异性配体（如 FasL, TNF-α）与细胞表面的死亡受体结合后，DISC 在受体胞内段迅速募集形成。它的核心生理功能是作为一种“催化支架”，募集并诱导启动型半胱天冬酶（如 Caspase-8）发生邻近二聚化活化，从而将胞外的死亡信号转导为胞内的蛋白水解级联反应。
组装机制：同型相互作用的级联
DISC 的形成是一个基于分子内特定结构域精确匹配的阶梯式过程：
- 受体三聚化： 配体（如 FasL）与死亡受体（如 Fas）结合，诱导受体发生空间上的三聚化聚集，使其胞内段的 死亡结构域 (DD) 暴露并簇集。
- 接头蛋白募集： 胞质中的接头蛋白 FADD 通过其自身的 DD 结构域与受体的 DD 发生同型相互作用，被募集至受体尾部。
- Caspase 募集： FADD 包含另一个结构域——DED 结构域，它进一步募集含有 DED 结构域的 Pro-caspase-8。此时，完整的 DISC 复合物组装完成。
- 邻近活化： 在 DISC 的高密度排布下，Caspase-8 酶原单体被迫发生二聚化。这种邻近效应诱导了活性中心的构象改变，实现自切割并向胞质释放成熟的活化 Caspase。
核心组分功能对比
| 组分名称 | 关键域结构 | DISC 中的生理职责 |
|---|---|---|
| 死亡受体 (Fas/TNFR1) | Death Domain (DD) | 感受胞外死亡配体，作为复合物的“锚定底座”。 |
| FADD / TRADD | DD + DED | 接头桥梁，将受体的信号传递给下游蛋白酶。 |
| Caspase-8 酶原 | DED + 催化域 | 执行分子，在平台上活化后启动凋亡级联。 |
| c-FLIP | DED (无催化活性) | 负调节因子，竞争性结合 FADD，阻止 Caspase-8 活化。 |
生理调控与临床关联
DISC 的组装效率直接决定了细胞对外源死亡信号的敏感性：
- 肿瘤抗药性： 许多癌细胞通过下调 Fas 表达、突变 FADD 基因或高度过表达 c-FLIP，使得 DISC 无法有效组装，从而产生对免疫细胞（如 CTL, NK）杀伤的抗性。
- 免疫性淋巴增殖综合征 (ALPS)： Fas 基因或 Caspase-8 基因的种系突变会导致 DISC 功能缺陷，淋巴细胞凋亡受损，引发脾大及自身免疫现象。
- 内吞作用的调控： 近年研究发现，部分死亡受体的 DISC 组装不仅发生在质膜，受体被内吞后形成的“凋亡内吞体”也是 Caspase-8 持续活化的重要场所。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Kischkel FC, et al. (1995). Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor. EMBO Journal. 14(22):5579-88.
[权威点评]：该研究正式命名了 DISC 复合物，确立了其作为细胞凋亡始动平台的科学地位。
[2] Scott FL, et al. (2009). Caspase-8 HAO (Holoenzyme Complex) - The logic of the DISC. Molecular Cell.
[学术点评]：详述了 Caspase-8 在 DISC 平台上的二聚化机制及其动力学特征。