D538G
D538G 是指 ESR1 基因第 538 位的 天冬氨酸（Asp）被 甘氨酸（Gly）取代的一种错义突变。该突变主要发生于 ER+ 晚期 乳腺癌 患者接受 内分泌治疗（尤其是 芳香化酶抑制剂）之后，发生率约占所有 ESR1 突变的 30%-40%。D538G 突变会诱导 雌激素受体 α（ERα）发生构象改变，使其在无雌激素环境下仍保持本底活性，从而介导 获得性耐药。目前，艾拉司群（Elacestrant）是针对该突变的临床首选治疗方案。
分子机制：活性状态的“锁死”
D538G 位于 ERα LBD 的 螺旋 12（Helix 12）末端，该区域是受体发挥转录活性的关键闸门。
- 分子模拟视角： 538 位的天冬氨酸是维持受体处于“关闭”状态（非活性）的重要电荷点。突变为甘氨酸后，侧链电荷消失，使得 Helix 12 倾向于自动折叠进“激动构象”凹槽。
- 配体独立性： 这种转变模拟了正常情况下 雌二醇 结合后的状态。即便体内雌激素被 AI 药物耗竭，D538G 突变的受体仍能持续招募 转录辅助激活因子。
- 演化压力： 这种突变极少见于初治患者（<1%），但在经历 芳香化酶抑制剂 治疗后会迅速富集，是典型的 克隆演化 结果。
临床治疗策略对比
| 药物类别 | 代表药物 | 针对 D538G 的疗效评价 |
|---|---|---|
| 芳香化酶抑制剂 | 阿那曲唑 / 来曲唑 | 完全耐药。受体不再依赖雌激素，AI 无法阻断信号。 |
| 口服 SERD | 艾拉司群 | 一线首选。EMERALD 研究证实其在 D538G 亚组中获益显著，显著延长 PFS。 |
| 联合方案 | SERD + CDK4/6i | 可延缓耐药进展，通常作为 D538G 阳性患者的二线标准治疗。 |
与 Y537S 的差异
虽然 D538G 和 Y537S 共同构成了 ESR1 突变的主体，但两者特征略有不同：
- 频率： D538G 是临床检出频率最高的一类。
- 严重程度： 相比 Y537S，D538G 的本底活性略低，预后虽差但相较于 Y537S 稍好。
- 对他莫昔芬敏感性： 部分研究提示 D538G 对 他莫昔芬（Tamoxifen）的抗药性比 Y537S 略轻。
学术参考文献与权威点评
[1] Robinson DR, et al. (2013). Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer. Nature Genetics.
[基础发现]：最早鉴定出 D538G 是介导内分泌耐药的 recurrent 突变。
[2] Sohl J, et al. (2022). Structural basis of constitutive activity by ESR1 D538G mutation. Structure.
[结构解析]：高分辨率揭示了 538 位取代如何通过改变电荷网络稳定 Helix 12。
[3] FDA Approval Summary (2023). Elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer.
[临床应用]：明确了 D538G 阳性患者作为 艾拉司群 的核心适用人群。