Crenolanib
Crenolanib（研发代码：CP-868596）是一种在研的、具有高度选择性和强效活性的口服第二代 FLT3 抑制剂。它能够同时针对 FLT3 的内部串联重复突变（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域突变（FLT3-TKD，如 D835 位点突变）发挥作用。Crenolanib 的设计旨在克服第一代 FLT3 抑制剂容易产生的获得性耐药问题，尤其是针对 TKD 突变引起的逃逸。目前，该药主要联合化疗用于一线或复发/难治性 急性髓系白血病（AML）的治疗，并正在进行多项全球多中心三期临床研究。
分子机制：深度锁定 FLT3 激酶构象
Crenolanib 展现出了不同于传统抑制剂的结合特性，其核心机制在于对 FLT3 活性构象的精准干预：
- I型抑制剂特征： Crenolanib 属于 I 型 TKI，能够与激酶的活性构象（DFG-in）结合。这使得它不仅能抑制常见的 ITD 突变，还能有效对抗 D835 等 TKD 点突变，而后者往往导致米多司妥珠单抗等 II 型抑制剂失效。
- 靶向 FLT3 通路： 通过竞争性结合 ATP 囊袋，阻断 FLT3 的自身磷酸化，进而抑制下游 STAT5、MAPK 和 PI3K/AKT 信号通路，诱导白血病原始细胞凋亡。
- 多激酶协同抑制： 除了 FLT3，Crenolanib 还能强效抑制 PDGFR alpha/beta（血小板衍生生长因子受体）。这在某些胃肠间质瘤（GIST）及纤维增生性肿瘤中展现了潜在活性。
- 克服耐药： 在临床前模型中，Crenolanib 能够有效杀伤对吉瑞替尼（Gilteritinib）产生耐药的细胞株，体现了其作为二代增强型抑制剂的潜力。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 / 方案 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| NCT02298166 (Phase III) | 一线治疗 FLT3 突变 AML (Crenolanib + 化疗 vs 米多司妥珠单抗 + 化疗)。 | 旨在评估 无事件生存期 (EFS) 的优势，确立一线新标准。 |
| NCT01522417 (Phase II) | 复发/难治性 FLT3 突变 AML。 | 在既往接受过 FLT3 抑制剂治疗的患者中，总缓解率 (ORR) 达 30%-40%。 |
诊疗策略：从单一靶向到系统强化
Crenolanib 在 AML 领域的应用遵循“早期介入、联合化疗、克服逃逸”的逻辑：
- 联合诱导治疗： 不同于早期的单药研究，Crenolanib 与标准“3+7”化疗方案（阿糖胞苷+柔红霉素）联合使用，显著提高了 微小残留病灶（MRD）的转阴率。
- 针对 TKD 突变的防御： 对于携带 D835 突变的患者，Crenolanib 是极少数能够提供稳定缓解的选择。临床医生常将其作为针对此类特定耐药突变的精准打击手段。
- 毒性全程管理： 常见的副作用包括胃肠道反应（恶心、呕吐）及骨髓抑制。由于采用 TID 给药，需关注患者的服药依从性，并定期监测心电图（预防 QT 间期延长）。
关键相关概念
- FLT3： FMS 样酪氨酸激酶 3，AML 中预后不良的核心分子标志。
- FLT3-TKD 突变： 激酶结构域点突变，是一代抑制剂最常见的耐药“避风港”。
- 吉瑞替尼 (Gilteritinib)： 目前已上市的强力竞争药物，Crenolanib 正通过头对头研究寻求差异化优势。
- DFG-in 构象： 激酶的活性状态，Crenolanib 的精准作用点位。
学术参考文献与权威点评
[1] Cortez JL, et al. (2022). Crenolanib: a next-generation FLT3 inhibitor for the treatment of AML. Expert Opinion on Investigational Drugs.[Academic Review]
[权威点评]：该综述详述了 Crenolanib 在抑制 D835 突变中的独特性，确立了其在二代 TKI 中的特殊地位。
[2] Wang ES, et al. (2020). Crenolanib in combination with intensive chemotherapy in adults with newly diagnosed FLT3-mutant AML. Blood.
[临床点评]：本研究证实了该药在联合化疗时的可耐受性，且表现出极高的完全缓解率。