Caspase-8

Caspase-8 (Cysteinyl Aspartate Specific Proteinase-8) 是一种关键的启动型半胱天冬酶 (Initiator Caspase)，是外源性凋亡途径（又称死亡受体途径）的核心始动分子。它在正常生理状态下以无活性的酶原形式存在于胞质中。一旦细胞表面的死亡受体（如 Fas, TNFR1）与相应的配体结合并募集接头蛋白，Caspase-8 会通过其 N 端的 DED 结构域 募集至 DISC 复合物。通过二聚化激活后，它既能直接激活下游执行型 Caspase，也能通过切割 Bid 蛋白实现与内源性（线粒体）途径的“交谈”（Crosstalk）。

Caspase-8

启动型半胱天冬酶-8 · 详细生化参数

核心特性：外源性凋亡途径的分子开关

氨基酸数目	479 aa (人类)
分子量 (酶原)	55 kDa (Pro-casp-8)
关键结构域	DED 结构域 (2个)
催化活性中心	Cys360 (活性位点)
基因名称	CASP8 (2q33.1)
招募平台	DISC 复合物
内源性抑制剂	c-FLIP
关键底物	Caspase-3, Bid

活化机制：死亡受体信号的转导

Caspase-8 的活化通过受体介导的聚集和邻近诱导实现：

• 死亡诱导信号复合物 (DISC) 组装： 当外源性配体（如 FasL, TNF-α）结合受体后，受体胞内段募集接头蛋白 FADD。FADD 的 DED 结构域与 Pro-caspase-8 的 DED 结构域 发生同型相互作用，将酶原招募至膜表面。
• 邻近二聚化： 在 DISC 平台上，多个 Caspase-8 酶原分子被迫紧密聚集，通过“邻近效应”发生二聚化并活化。活化后的 Caspase-8 进行自切割，释放成熟的大、小亚基。
• 信号分流：
  1. 直接途径： 在某些细胞（I 型细胞）中，Caspase-8 直接切割并激活 Caspase-3。
  2. 扩增途径： 在另一些细胞（II 型细胞）中，Caspase-8 切割 Bid 产生活性的 tBid，tBid 随后诱导线粒体释放细胞色素 c，整合内源性通路。

生理角色：凋亡与程序性坏死的平衡木

功能状态	关键互作	生物学效应
启动凋亡	Caspase-8 → Caspase-3/7	执行典型的程序性细胞死亡，不引起炎症。
抑制坏死	Caspase-8 切割 RIPK1/RIPK3	阻止程序性坏死 (Necroptosis) 的发生，维持生存。
活化失败	Caspase-8 缺失或被抑制	细胞转向程序性坏死，导致严重的炎症反应。

临床意义与调节

• 自身免疫病： Caspase-8 基因突变（ALPS IIb型）会导致淋巴细胞凋亡受损，引起淋巴结肿大和自身免疫。
• 肿瘤逃逸： 许多神经母细胞瘤中 Caspase-8 表达沉默，使其对死亡受体介导的治疗产生耐药。
• 内源性抑制剂： c-FLIP 是一种结构类似于 Caspase-8 但缺乏酶活性的蛋白。它通过竞争性结合 DISC 平台来阻止 Caspase-8 的活化，在多种癌症中高表达以逃避死亡。

关键相关概念

• DISC 复合物： 包含死亡受体、FADD 和 Caspase-8 的信号整合平台。
• tBid： Caspase-8 切割 Bid 后的产物，连接外源与内源通路的关键分子。
• RIPK3： Caspase-8 的底物之一，被切割则阻止坏死，未被切割则启动坏死。

       学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
       

[1] Muzio M, et al. (1996). FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex. Cell. 85(6):817-27.
[权威点评]：该研究首次鉴定了 Caspase-8 (FLICE) 并阐明了其被募集到 DISC 的生化机制。

[2] Oberst A, et al. (2011). Catalytic activity of the caspase-8-FLIPL complex inhibits necroptosis. Nature. 471(7338):363-7.
[学术点评]：揭示了 Caspase-8 除了诱导凋亡，在抑制程序性坏死、维持个体生存方面同样具有核心作用。

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