CIP2A
CIP2A（Cancerous Inhibitor of PP2A，曾称 KIAA1524）定位于染色体 3q13.13，编码一种 90.5 kDa 的癌蛋白。它是 PP2A 磷酸酶复合物的直接抑制因子，通过物理性拦截 PP2A 对 MYC 蛋白第 62 位丝氨酸（Ser62）的去磷酸化作用，从而人为地维持了 MYC 的蛋白质稳定性和转录输出。CIP2A 的异常激活是驱动细胞恶性转化、诱导 上皮-间质转化（EMT）以及维持 肿瘤干性 的核心分子机制之一。
分子机制：致癌转录因子的“救生圈”
CIP2A 的生化作用体现了细胞从抑癌向促癌状态转变的平衡打破，其核心通过“阻断负调节”来实现信号的持续扩增：
- 稳定 MYC 蛋白： 正常细胞中，PP2A 磷酸酶负责去除 MYC 上的活化磷酸基团（pSer62），导致其被泛素化降解。CIP2A 直接结合 PP2A 复合物，阻断了这一“自毁”过程，使 MYC 能够在核内持续驱动细胞增殖相关基因的表达。
- 拮抗抑癌轴线： CIP2A 的高表达不仅中和了 PP2A 对 MYC 的抑制，还通过调控 E2F1 信号通路，干扰正常的 DNA 损伤响应和凋亡诱导程序。
- 正反馈自我增益： 研究发现，MYC 蛋白反过来可以诱导 CIP2A 基因的转录，形成一个不断自我强化的 CIP2A-PP2A-MYC 恶性循环。
- 调节肿瘤代谢： 通过维持磷酸化通路，CIP2A 间接促进了 沃伯格效应（Warburg effect），优化了肿瘤细胞在缺氧环境下的能量获取。
临床应用与病理特征关联
| 癌种类型 | CIP2A 临床表现 | 临床意义与病理评估 |
|---|---|---|
| 胃癌 / 结直肠癌 | 胞质强染色 (IHC) | 表达水平与肿瘤的分级、浸润深度及淋巴结转移呈正相关。是评估 总生存期（OS）的独立危险因素。 |
| 慢性粒细胞白血病 | 疾病进展标志物 | 在 伊马替尼 耐药及急变期患者中水平骤增。CIP2A 介导了白血病细胞的凋亡逃逸。 |
| 肺腺癌 / 鳞癌 | 高频过表达 | 与肿瘤细胞的 EMT 转化及对 顺铂 的化疗抗性密切相关。 |
针对 CIP2A 轴的精准干预路径
破解致癌防御的研发方向
核心相关概念
- PP2A： 细胞内关键的“制动器”磷酸酶，负责终止多种致癌信号。
- MYC： 驱动肿瘤发生的核心转录因子，其半衰期由 CIP2A 延长。
- 泛癌生物标志物： 指在多种组织来源的癌症中均具有普适性的诊断或预后基因。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Junttila MR, et al. (2007). CIP2A inhibits PP2A in human malignancies. Cell.
[核心奠基]：首次识别并命名了 CIP2A，并确立了其通过抑制 PP2A 来稳定 MYC 的致癌机制。
[2] Westermarck J & Neel BG. (2020). CIP2A: A targetable gateway to cancer. Academic Review: Trends in Cancer.
[系统综述]：详尽论述了 CIP2A 在多信号通路中的中枢作用及作为药物靶点的巨大价值。
[3] Khanna A, et al. (2013). CIP2A promotes proliferation of human colorectal cancer cells. Cancer Research.
[临床关联]：确立了 CIP2A 在评估消化道肿瘤侵袭力中的关键地位。