CD137
CD137，亦称为 4-1BB 或 TNFRSF9，是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，是一种关键的 T 细胞共刺激分子。CD137 主要表达于活化的 CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞 及 树突状细胞 表面。通过与其配体 CD137L 结合，CD137 能够诱导强大的促生存信号，增强 T 细胞的增殖、细胞因子分泌并预防 激活诱导的细胞死亡（AICD）。在肿瘤免疫治疗中，CD137 被视为极具潜力的靶点，旨在通过激动型抗体或 CAR-T 疗法重塑抗肿瘤免疫应答，但其临床开发一直受困于 肝毒性 与系统性免疫激活的平衡。
分子机制：多维共刺激信号的转导
CD137 作为“二号信号”的重要供体，其激活过程涉及复杂的蛋白质支架募集：
- 受体三聚化： CD137 激动剂诱导受体分子在胞膜发生三聚化。由于其胞内段缺乏激酶活性，必须招募 TRAF1、TRAF2 和 TRAF3 等信号接头蛋白。
- 下游通路激活： 通过招募 TRAFs，激活 NF-κB（经典与非经典途径）、MAPK（JNK/p38）以及 PI3K/AKT 通路，从而上调抗凋亡蛋白（如 Bcl-xL），促进细胞长效生存。
- 代谢重塑： CD137 信号能诱导 T 细胞线粒体生物合成增加，增强 脂肪酸氧化，这对于形成 记忆性 T 细胞 并在严苛的肿瘤微环境中维持杀伤力至关重要。
临床药物开发矩阵
| 药物名称 | 开发公司/类型 | 药理特征与临床局限 |
|---|---|---|
| Urelumab | BMS (IgG4 激动型抗体) | 强效激动剂，但由于非特异性激活，临床表现出严重的 转氨酶升高 与肝毒性。 |
| Utomilumab | 辉瑞 (IgG2 激动型抗体) | 安全性良好，无明显肝毒性，但作为单药治疗的 抗肿瘤活性 相对较弱。 |
| 4-1BB/PD-L1 双抗 | 多企业布局 (BsAb) | 旨在利用 PD-L1 介导的富集作用，实现 CD137 信号在肿瘤局部的条件性激活。 |
临床应用与减毒策略
针对 CD137 靶点，目前的研发策略已由全系统激活转向“局部条件激活”：
- 双特异性抗体介导： 如 PD-L1/4-1BB 双抗。只有当抗体的一端结合了肿瘤表面的抗原后，另一端的 4-1BB 结合域才能聚集成簇并激活 T 细胞，从而大幅降低外周循环的免疫毒性。
- CAR-T 胞内共刺激域： 4-1BB 胞内域被广泛用于第二代 CAR-T 结构（如已获批的 Kymriah）。相比于 CD28 域，4-1BB 域赋予 CAR-T 细胞更持久的存活期和更温和的细胞因子释放。
- 溶瘤病毒局部给药： 通过溶瘤病毒在瘤内表达 CD137L 或抗体片段，将免疫刺激效应严格限制在 肿瘤微环境（TME）内。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Melero I, et al. (1997). Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nature Medicine.
[权威点评]：该项里程碑式研究首次揭示了通过激活 4-1BB 信号诱导肿瘤清除的可能性，开启了共刺激抗体时代。
[2] Segal NH, et al. (2017). Urelumab in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research.[Academic Review]
[学术点评]：全面总结了早期 CD137 激动剂的临床经验，详细量化了剂量相关肝毒性对免疫激动剂开发的启示。