Buparlisib
Buparlisib（研发代号：BKM120，商品名：AN2025/现阶段多称其原名）是一种口服的、高选择性 I 类泛-PI3K 抑制剂。它能够竞争性结合 PI3K 催化亚基的 ATP 结合位点，同时抑制 p110α、β、γ 和 δ 四种异构体。作为一种能够穿透血脑屏障的分子，Buparlisib 在治疗脑转移瘤及胶质母细胞瘤中展现了独特的潜力。临床上，它在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌（BELLE 系列研究）及复发或转移性头颈部鳞癌（BURAN 研究）中进行了广泛探索。尽管因精神类副反应（如焦虑、抑郁）曾使其研发进程受挫，但通过精准的生物标志物筛选（如 PIK3CA 突变）和用药管理，Buparlisib 仍被视为 PI3K 通路异常激活肿瘤的重要治疗药物。
分子机制：全方位的 PI3K 封锁
Buparlisib 的药理活性主要通过抑制 I 类 PI3K 全酶（Class I PI3K）发挥作用，下调肿瘤细胞的关键生存信号。
- 泛-I 类 PI3K 抑制：
与仅针对 p110α 的抑制剂（如 Alpelisib）不同，Buparlisib 对 α、β、γ、δ 四种异构体均有较强的亲和力。这种“泛抑制”特性可以克服由 p110β 激活介导的反馈性耐药。 - 阻断 AKT/mTOR 轴：
通过减少 PIP3 的生成，Buparlisib 抑制了下游效应因子 AKT 和 mTORC1 的募集与激活，进而诱导肿瘤细胞发生 G1 期细胞周期停滞并促进凋亡。 - 中枢神经系统渗透性：
Buparlisib 具有良好的亲脂性，能够高效穿透血脑屏障。这一特性使其在处理含有 PI3K 突变的脑部肿瘤或原发性 CNS 肿瘤中具备竞争优势。
临床图谱：从乳腺癌到头颈部肿瘤
安全性警示：精神类毒性
由于 Buparlisib 进入中枢神经系统后会干扰神经元内的 PI3K 信号（该信号对情绪调节至关重要），临床研究中观察到显著的焦虑（~25%）和抑郁症状。这导致了其在乳腺癌适应症上的研发优先级被 Alpelisib 超越。
| 临床试验/适应症 | 关键设计与数据 | 当前状态/共识 |
|---|---|---|
| BELLE-2 研究 (HR+/HER2- 乳腺癌) |
联合氟维司群。在 PIK3CA 突变亚组中 PFS 获益显著（7.0 vs 3.2 个月）。 | 证明了 PIK3CA 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 作为生物标志物的有效性。 |
| BURAN 研究 (R/M 头颈鳞癌) |
联合紫杉醇对比单纯化疗。针对既往铂类耐药的患者。 | 获得 FDA 快速通道资格，是目前 Buparlisib 重点推进的临床适应症（2025/2026 最新进展）。 |
| 胶质母细胞瘤 | 单药探索，利用其穿透血脑屏障的特性。 | 单药疗效有限，目前倾向于联合放疗或靶向药物。 |
治疗策略：优化获益/风险比
随着精准医疗的发展，Buparlisib 的应用策略已从“广撒网”转向“精准打击”与“毒性控制”。
- 生物标志物驱动：
临床应用中应优先检测肿瘤组织或 ctDNA 的 PIK3CA 突变状态，仅在存在通路活化证据的患者中用药。 - 精神健康监测：
用药前需进行 PHQ-9 (抑郁) 和 GAD-7 (焦虑) 评分。对于有重度抑郁或自杀倾向史的患者，应禁用 Buparlisib。 - 联合用药：
为克服代偿性反馈激活，Buparlisib 联合内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）或化疗（如紫杉醇）是目前主流的临床方案。
学术参考文献与权威点评
[1] Baselga J, et al. (2017). Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(7):904-916.
[学术点评]：该研究确立了 PI3K 抑制剂在乳腺癌中的临床价值，并证明了液体活检检测 PIK3CA 突变的指导意义。
[2] Di Leo A, et al. (2018). Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3). Annals of Oncology. 2018;29(2):401-408.
[学术点评]：探讨了在 mTOR 抑制剂耐药后的二线治疗方案，进一步勾勒了 PI3K 通路的耐药图谱。
[3] Massacesi C, et al. (2016). PI3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinical development. OncoTargets and Therapy. 2016;9:203-210.
[学术点评]：综述性文献。详细对比了 Buparlisib 与其他异构体特异性抑制剂在药代动力学和安全性上的差异。