Belinostat
贝利司他(Belinostat)，商品名为Beleodaq**，研发代码为**PXD101，是由Onxeo研发（现由Spectrum Pharmaceuticals持有）的一种异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）。该药能够通过结合 HDAC 酶催化位点的锌离子，广谱抑制 I、II 及 IV 族 HDAC 同工酶。贝利司他于 2014 年经美国 FDA 批准上市，主要用于治疗 复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）。2026 年，随着对其在 实体瘤 联合化疗中增敏作用的深入研究，贝利司他已成为表观遗传修饰领域的重要支柱药物之一。
分子机制：重构乙酰化水平与细胞归宿
贝利司他的抗肿瘤活性源于其对 表观遗传 调控机制的深度干预：
- 广谱 HDAC 抑制： 贝利司他的异羟肟酸基团可螯合 HDAC 酶核心的锌离子。通过抑制 HDACs，阻止组蛋白脱去乙酰基，使染色质保持疏松的 常染色质 状态，重启由于去乙酰化而失活的抑癌基因转录。
- 非组蛋白乙酰化： 该药还能增加多种非组蛋白（如 p53、HSP90、管家蛋白）的乙酰化水平，干扰蛋白伴侣功能并稳定肿瘤抑制因子。
- 诱导协同凋亡： 贝利司他诱导肿瘤细胞发生 G2/M期阻滞，通过激活内源性及外源性凋亡途径，精准杀伤恶性 T 细胞。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观缓解指标 (ORR) |
|---|---|---|
| BELIEF Study | R/R PTCL (单药静脉治疗)。 | ORR 达 26%；其中在 PTCL-NOS 亚型中表现更为突出，中位缓解持续时间达 13.6 个月。 |
| Phase I/II Solid Tumor | 晚期实体瘤 (联合化疗)。 | 显示出良好的增敏特性，尤其在 非小细胞肺癌 联合方案中。 |
| Belinostat + CHOP | 初治 PTCL 患者 (Bel-CHOP)。 | 旨在探索其作为一线联合疗法的潜力，结果显示耐受性良好。 |
诊疗策略：剂量优化与安全性监测
贝利司他的应用强调“短时高强度给药与血液安全性平衡”：
- 间歇性给药周期： 标准给药方案为第 1-5 天静脉滴注 1000 mg/m²，每 21 天为一个周期。这种设计旨在最大限度抑制 HDAC 活性，同时给予骨髓足够的恢复时间。
- UGT1A1 多态性考虑： 贝利司他主要经 UGT1A1 途径代谢。对于已知 UGT1A1*28 纯合突变的患者，初始剂量应下调至 750 mg/m² 以预防严重的骨髓抑制。
- 支持治疗管理： 临床中需严密监测患者的 中性粒细胞计数 和 血小板计数。由于其不具有蓄积毒性，多数血液学副反应在停药或减量后可逆。
关键相关概念
- HDAC 抑制剂： 包括伏立诺他、罗米地辛和贝利司他，是 T 细胞淋巴瘤的重要药物类别。
- 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)： 一组高度异质性且通常侵袭性极强的非霍奇金淋巴瘤。
- 表观遗传修饰： 通过不改变 DNA 序列的生化修饰来调控基因表达的过程。
- 异羟肟酸类： 具有强金属螯合能力的化学基团，是多数广谱 HDACi 的核心结构。
学术参考文献与权威点评
[1] O'Connor OA, et al. (2015). Belinostat in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of the Pivotal Phase II BELIEF Study. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：BELIEF 研究确立了贝利司他在难治性 PTCL 中的地位，特别是在 PTCL-NOS 亚型中展现了优异的持久缓解。
[2] Poole RM. (2014). Belinostat: First Global Approval. Drugs.
[学术点评]：本文详细回顾了贝利司他的研发历程及其作为 PTCL 针对性疗法的获批意义。