BH3结构域

BH3 结构域（Bcl-2 Homology Domain 3）是一个由 9-16 个氨基酸组成的短肽基序，形成典型的两亲性 α-螺旋结构。它是 Bcl-2 家族蛋白之间进行二聚化和相互作用的核心“接口”。在功能上，BH3 结构域充当“死亡配体”，能够嵌入抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL）表面的疏水凹槽中，从而中和其抗凋亡功能，释放促凋亡蛋白（如 Bax/Bak），导致线粒体外膜通透性增加（MOMP）和细胞凋亡。此外，自噬蛋白 Beclin-1 也含有一个非典型的 BH3 结构域，使其能被 Bcl-2 结合并抑制，从而介导凋亡与自噬的交互调控。

BH3 结构域

Bcl-2 Homology Domain 3 (点击展开)

               [Image:BH3_domain_structure_binding_groove]

机制：α-螺旋插入疏水凹槽

基础结构参数
全称	Bcl-2 Homology 3
二级结构	两亲性 α-螺旋 (Amphipathic Helix)
长度	~9-16 氨基酸
保守序列	L-X-X-X-G-D (亮氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)
功能分类
BH3-Only 蛋白	促凋亡: Bim, Bid, Bad, Puma, Noxa
Multi-Domain	抗凋亡: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 促凋亡: Bax, Bak
非 Bcl-2 家族	自噬: Beclin-1, AMBRA1
药物研发
药物类别	BH3模拟物 (BH3 Mimetics)
代表药物	Venetoclax (ABT-199) Navitoclax (ABT-263)
作用机制	占据抗凋亡蛋白的疏水槽，释放 Bax/Bak

分子机制：生与死的锁与钥

BH3 结构域的功能依赖于精密的“锁-钥模型”（Lock and Key Model）：

• 疏水凹槽 (The Lock)：
  抗凋亡蛋白（如 Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1）表面都存在一个细长的疏水凹槽，由 BH1、BH2 和 BH3 结构域共同折叠形成。这个凹槽是结合配体的核心区域。
• 两亲性螺旋 (The Key)：
  BH3-only 蛋白（如 Bim, Puma）的 BH3 结构域形成一个 α-螺旋。螺旋的一侧排列着疏水氨基酸（如亮氨酸），正好插入 Bcl-2 的疏水凹槽中；另一侧则是带电荷氨基酸，暴露在溶剂中。
• 功能转换模式：
  • 激活剂 (Activators)： 如 Bim, Bid。它们既能结合抗凋亡蛋白，也能直接结合并激活效应蛋白（Bax/Bak），直接触发 MOMP。
  • 增敏剂 (Sensitizers)： 如 Bad, Noxa。它们只能结合抗凋亡蛋白，将“被囚禁”的激活剂释放出来，间接促进凋亡。

临床转化：BH3 模拟物

从肽到药的飞跃

科学家发现 BH3 肽段本身虽然能杀癌，但无法穿透细胞膜且不稳定。通过小分子化学修饰，模拟 BH3 螺旋的空间结构，诞生了 BH3模拟物。

   [Image:BH3_mimetics_mechanism_venetoclax]

药物名称	模拟对象	靶点选择性
Venetoclax (ABT-199)	Bad 的 BH3 结构域	高度选择性抑制 Bcl-2。治疗 CLL/AML 的特效药。
Navitoclax (ABT-263)	Bad 的 BH3 结构域	抑制 Bcl-2 和 Bcl-xL。副作用大（血小板减少，因 Bcl-xL 对血小板存活至关重要）。
S63845 / AMG-176	Mcl-1 特异性 BH3	特异性抑制 Mcl-1。目前处于临床试验阶段。

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