Acalabrutinib
阿可替尼（Acalabrutinib，商品名：Calquence/康可）是一种口服的、高选择性、共价结合的第二代 BTK抑制剂。它通过与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）不可逆结合，阻断 B 细胞受体（BCR）信号通路的异常激活。阿可替尼的设计初衷是提高对 BTK 的选择性，减少对 EGFR、ITK、TEC 和 JAK3 等非靶点激酶的抑制，从而显著降低了房颤、高血压和出血等不良反应。在 2026 年的治疗路径中，阿可替尼已被公认为 慢性淋巴细胞白血病（CLL）和 套细胞淋巴瘤（MCL）的一线及复发治疗的优选方案。
分子机制：结构驱动的选择性优势
阿可替尼的抗肿瘤效能源于其对 B 细胞恶性克隆生存信号的精准截断。
- 共价锚定 Cys481：
阿可替尼分子携带一个活性基团，能与 BTK 激酶 ATP 结合位点的 Cys481 残基形成永久性共价键。这种不可逆性保证了即使在较低的血药浓度下，受抑制的 BTK 蛋白也无法恢复活性。 - 优化的脱靶效应谱：
相比第一代 BTK 抑制剂，阿可替尼对 EGFR 的 IC50 显著增高（即抑制作用减弱），这直接减少了因抑制 EGFR 引起的皮疹和腹泻；对 TEC 和 JAK3 的高选择性则降低了房颤和出血风险。 - 双向抑制逻辑：
阿可替尼不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还能改变肿瘤微环境，减少促炎细胞因子的分泌，破坏恶性 B 细胞在淋巴结增殖中心的定植能力。
临床图谱：ELEVATE 系列研究的循证
头对头挑战：ELEVATE-RR 研究
在复发/难治性 CLL 患者的 ELEVATE-RR 研究中，阿可替尼与伊布替尼直接对比。结果显示：阿可替尼在 PFS 上展现出非劣效性，但在房颤/房扑的发生率上显著更低（9.4% vs 16.0%），确立了其作为心脏病史患者首选 BTKi 的地位。
| 主要试验 | 目标人群 | 临床价值 / 状态 |
|---|---|---|
| ASCEND | 复发/难治性 CLL | 对比标准方案（BR 或 Idelalisib+R），显著延长 PFS，风险降低达 69%。 |
| ELEVATE-TN | 初治 CLL (Treatment-Naive) | 阿可替尼联合奥比妥珠单抗组显示出极高的 5 年生存率。 |
| ACE-LY-004 | 复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) | ORR 达 81%，是阿可替尼获 FDA 批准的首个适应症依据。 |
治疗策略：pH 敏感性与药代管理
- 药物相互作用（胃酸依赖）： 阿可替尼的吸收高度依赖酸性胃环境。2026 年指南强调：应避免联用质子泵抑制剂（PPI）。若需抑酸治疗，可选择 H2 受体拮抗剂并在给药前后错开 2-10 小时。
- BID 给药的必要性： 由于阿可替尼半衰期短于泽布替尼，每日两次（100mg BID）的给药方式能确保 24 小时内 BTK 受体的全覆盖，患者依从性监测至关重要。
- 头痛管理： 约 20-30% 的患者在用药早期会出现轻度头痛，通常在几周内消失。2026 年共识建议可短期联用咖啡因或乙酰氨基酚，而非直接停药。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Byrd JC, et al. (2021). Acalabrutinib vs Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia (ELEVATE-RR). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(31):3441-3452.
[点评]：首个 BTKi 头对头 III 期研究，确证了第二代抑制剂在减少心血管不良事件方面的显著优势。
[2] Ghia P, et al. (2020). ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib vs Investigator's Choice in R/R CLL. Journal of Clinical Oncology. 2020;38(25):2849-2861.
[点评]：该研究奠定了阿可替尼在 CLL 复发治疗中的核心地位，证明了其相比化疗免疫方案更长的生存获益。
[3] Sharman JP, et al. (2022). Acalabrutinib ± obinutuzumab in treatment-naive CLL: 5-year follow-up of ELEVATE-TN. Leukemia. 2022;36:1171-1175.
[点评]：揭示了阿可替尼联合二代 CD20 单抗在一线治疗中提供的超长持久缓解。