AZD8186
AZD8186是由阿斯利康(AstraZeneca)开发的一种强效、口服、高选择性的PI3K-beta（beta亚型）与PI3K-delta（delta亚型）双重抑制剂。其核心药理逻辑基于“异构体依赖性”：在PTEN缺失的恶性肿瘤（如前列腺癌、三阴性乳腺癌）中，PI3K通路的激活往往高度依赖于PI3K-beta而非alpha亚型。AZD8186通过精准拦截beta轴并协同抑制delta轴，在阻断肿瘤生长信号的同时重塑免疫微环境，是针对特定分子特征肿瘤实施精准打击的代表性候选药物。
药理机制：异构体特异性阻断
AZD8186的设计巧妙地利用了不同PI3K亚型在肿瘤发生中的功能分工：
- PTEN缺失的β依赖性： 基础研究发现，当抑癌基因 PTEN 功能缺失时，驱动肿瘤增殖的 PI3K 信号主要通过 p110-beta（beta亚型）传导。AZD8186对此亚型具有极高的亲和力，能有效截断其诱导的 AKT 磷酸化。
- δ亚型的免疫调节： p110-delta（delta亚型）主要表达于造血细胞和免疫细胞。抑制 delta 轴可削弱调节性 T 细胞（Treg）的功能，从而增强效应对抗肿瘤的活性，产生协同的免疫杀伤效果。
- 规避代谢副反应： 与泛 PI3K 抑制剂不同，AZD8186对 alpha 亚型的活性较低，因此能显著减少因抑制 alpha 亚型引起的严重高血糖等代谢副作用。
核心临床研究与联合方案矩阵
| 试验代码/背景 | 研究人群/方案 | 关键客观获益与发现 |
|---|---|---|
| NCT02271438 | PTEN缺失型实体瘤；AZD8186单药或联合多西他赛。 | 在三阴性乳腺癌及前列腺癌中观察到初步缓解，安全性可耐受。 |
| 前列腺癌探索 | mCRPC；联合阿比特龙或恩扎卢胺。 | 旨在通过阻断 PI3K 旁路激活，克服内分泌药物的获得性耐药。 |
| 联合PARPi | BRCA野生型/PTEN缺失肿瘤；联合奥拉帕利。 | 临床前模型显示可诱导“合成致死”效应，扩大 PARP 抑制剂获益人群。 |
诊疗策略：基于分子分型的层级选择
- 生物标志物分层： 必须在治疗前通过 IHC（免疫组化）或 NGS（二代测序）确认为 PTEN蛋白丢失 或基因纯合性缺失，作为筛选高获益人群的金标准。
- 垂直阻断方案： 在前列腺癌中，由于 AR 信号与 PI3K 信号存在互补反馈，临床倾向于将 AZD8186 与 ARTA 药物联合，实现通路的彻底封锁。
- 毒性管理常态： 需警惕胃肠道毒性（腹泻）及皮肤粘膜反应。治疗期间应严格实行间歇性给药或剂量调整，以规避此类药物的蓄积毒性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lynch J, et al. (2020). AZD8186, a Potent and Selective Inhibitor of PI3K beta and delta, Is Effective in PTEN-Deficient Cancer Models. Clinical Cancer Research.
[权威点评]：该项研究详尽论证了 beta/delta 双重抑制在克服单一异构体抑制耐药方面的药效学优势。
[2] Hancox U, et al. (2015). The PI3Kbeta/delta-Selective Inhibitor AZD8186 Inhibits AKT Signaling and Tumor Growth in PTEN-Deficient Cancer Models. Molecular Cancer Therapeutics.[Academic Review]
[学术点评]：早期的分子药理分析奠定了 AZD8186 在 PTEN 缺失型前列腺癌和乳腺癌中进入临床开发的基础。