ASNS
ASNS（天冬酰胺合成酶）位于染色体 7q21.3，编码一种依赖 ATP 的谷氨酰胺酰胺转移酶。该酶利用 谷氨酰胺 作为氨基供体，将 天冬氨酸 转化为 天冬酰胺。ASNS 是细胞内平衡氨基酸供应、响应 内质网应激 以及调节蛋白质合成的重要节点。临床上，ASNS 的生殖系突变引发 天冬酰胺合成酶缺乏症（ASND），而其在肿瘤细胞中的诱导性表达则是导致多种化疗药耐药的重要机制。
分子机制：天冬酰胺的生物工厂
ASNS 的催化过程是细胞在缺乏外源天冬酰胺时，维持生存的“保底机制”：
- 催化逻辑： ASNS 将谷氨酰胺的酰胺基团转移到天冬酰胺的 beta-羧基上。这一过程不仅需要 ATP 供能，还产生等量的 谷氨酸。
- 氨基酸应答通路（AARE）： 当细胞感知到氨基酸匮乏（尤其是天冬酰胺降低）时，GCN2 激酶被激活，进而诱导转录因子 ATF4 结合到 ASNS 启动子区的应答元件上，强力提升其表达水平。
- 代谢成瘾与缺陷： 某些白血病细胞（如部分 ALL）由于 ASNS 基因被沉默，无法自主合成天冬酰胺，表现出强烈的“外源天冬酰胺成瘾性”。
临床意义与病理生理
| 疾病场景 | ASNS 状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 急性淋巴细胞白血病 | 低表达/沉默 | 治疗的“阿喀琉斯之踵”。此类肿瘤对 左旋天冬酰胺酶 极度敏感。 |
| ASND (缺乏症) | 功能丧失突变 | 表现为 进行性小头畸形、发育延迟、顽固性癫痫及脑萎缩。 |
| 实体瘤 (如胰腺癌) | 代偿性高表达 | 与肿瘤的 高侵袭性、远处转移及对剥夺疗法的 耐药性 正相关。 |
治疗策略：代谢剥夺与协同打击
基于 ASNS 表型的干预路径
核心相关概念
- 左旋天冬酰胺酶： 利用肿瘤细胞 ASNS 缺陷的代谢疗法先驱。
- ATF4： ASNS 的主要转录调节者，响应综合应答（ISR）。
- 非必需氨基酸： 天冬酰胺属于此类，但在神经发育和特定癌症中表现为“条件必需”。
学术参考文献与权威点评
[1] Kilberg MS, et al. (2015). Asparagine synthetase deficiency: genetics, functional molecular biology, and clinical phenotype. Molecular Genetics and Metabolism.
[核心综述]：详述了 ASNS 在神经发育障碍中的遗传基础与分子病理。
[2] Knott SR, et al. (2018). Asparagine bioavailability governs metastasis in a model of breast cancer. Nature.
[临床突破]：揭示了 ASNS 表达水平和饮食天冬酰胺如何驱动乳腺癌的远处转移。
[3] Lomelino CL, et al. (2017). Asparagine Synthetase: Structure, Function, and Inhibition. Molecular Pharmaceutics.
[学术综述]：从结构生物学角度探讨了 ASNS 抑制剂的开发蓝图。