非达替尼
非达替尼(Fedratinib)，商品名为印瑞必(Inrebic)**，研发代码为**TG101348，是由百时美施贵宝(BMS)开发的一种强效、口服、高选择性的JAK2抑制剂。该药物主要用于治疗成人中危-2或高危的骨髓纤维化（包括原发性、真性红细胞增多症后及原发性血小板增多症后骨髓纤维化）。非达替尼通过精准阻断野生型及突变型（V617F）的 JAK2 激酶，有效抑制骨髓异常增生并缓解脾脏肿大。其作为芦可替尼进展后的关键二线选择，填补了骨髓纤维化治疗的重要空白，但需警惕严重的神经系统风险。
分子机制：选择性抑制 JAK2 与 FLT3
非达替尼作为一种激酶抑制剂，其抗肿瘤逻辑主要集中在异常信号转导的截断上：
- JAK2 激酶域竞争： 非达替尼以 ATP 竞争性方式结合 JAK2 的激酶结构域。它对 JAK2 的抑制活性显著高于 JAK1、JAK3 及 TYK2。通过阻断 JAK2/STAT3 和 JAK2/STAT5 磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖。
- FLT3 旁路封锁： 该药物还具有针对 FLT3（FMS 样酪氨酸激酶 3）的活性，这有助于进一步削弱骨髓增殖性疾病中的细胞生存信号，特别是对携带 FLT3 异常的克隆具有潜在抑制作用。
- 克服突变敏感性： 非达替尼不仅抑制野生型 JAK2，对骨髓纤维化中最常见的 V617F 突变体也表现出极高的亲和力。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验名称 | 研究人群 | 核心终点 (SVR35) | 症状改善 (TSS50) |
|---|---|---|---|
| JAKARTA | 一线未治疗骨髓纤维化 | 37% 至 47% | 36% 至 40% |
| JAKARTA2 | 芦可替尼进展/不耐受 | 31% | 27% |
诊疗策略：序贯应用与安全性闭环
非达替尼的应用需严格遵循其特有的安全性监测路径：
- 二线挽救首选： 在 芦可替尼 治疗失败（如耐药或脾脏重新肿大）后，非达替尼是首选的转换方案。研究显示其可为芦可替尼经治患者提供进一步的脾脏回缩获益。
- 硫胺素(维生素 B1)监测： 治疗启动前及过程中，必须监测血清硫胺素水平。若发现缺乏，需纠正后方可给药。
- 风险管控： 必须警惕潜在的韦尼克脑病风险。若患者出现共济失调、眼肌麻痹或精神状态改变，应立即停药并补充硫胺素。
关键相关概念
- JAK2 V617F： 骨髓增殖性肿瘤中最核心的致病突变，是非达替尼的主靶点。
- 芦可替尼： 第一代 JAK1/2 抑制剂，非达替尼与其构成主要的竞争与序贯关系。
- 韦尼克脑病： 曾导致非达替尼研发一度中止的严重副作用，现已建立标准化监测路径。
- 莫普替尼(Momelotinib)： 另一类 JAK 抑制剂，侧重于缓解贫血及改善脾脏。
学术参考文献与权威评审
[1] Pardanani A, Harrison C, et al. (2017/Updated). Safety and Efficacy of Fedratinib in Myelofibrosis: A Phase III Randomised Study (JAKARTA). JAMA Oncology.
[点评]：该项关键临床试验证明了非达替尼在显著缩小脾脏容积及减轻症状方面的有效性。
[2] The Lancet Haematology. (2023Revision). Fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA2): a single-arm, open-label, phase 2 study. [Academic Review]
[点评]：系统回顾了二线使用非达替尼的挽救价值及其安全性特征。