阿西米尼
阿西米尼（Asciminib），商品名 Scemblix，是由诺华（Novartis）研发的全球首个 BCR-ABL1 变构抑制剂（STAMP 抑制剂）。与前几代通过竞争 ATP 结合位点起作用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不同，阿西米尼特异性结合于 ABL1 激酶的肉豆蔻酰口袋（Myristoyl Pocket）。这种结合模拟了天然的自抑制机制，将激酶“锁定”在非活性构象。由于其全新的作用机制，阿西米尼能够克服大多数由 ATP 结合位点突变（包括 T315I）引起的耐药性，并展现出极高的选择性，副作用显著少于传统 TKI。目前，该药已被 FDA 和 EMA 批准用于治疗既往接受过至少两种 TKI 治疗的慢性粒细胞白血病（CML）慢性期患者，以及携带 T315I 突变的 CML 患者。
分子机制：从“堵前门”到“锁后门”
阿西米尼的作用机制是 TKI 研发史上的里程碑。传统的 ATP 竞争性抑制剂（如伊马替尼、达沙替尼）通过占据激酶的 ATP 结合位点（“活性位点”）来阻断磷酸化，这被称为“正构抑制”（Orthosteric Inhibition）。
- STAMP 机制：
阿西米尼并不结合 ATP 位点，而是特异性结合于 ABL1 激酶结构域上的一个疏水空腔——肉豆蔻酰口袋（Myristoyl Pocket）。在生理条件下，ABL1 蛋白 N 端的肉豆蔻酰基团插入该口袋，诱导激酶发生自抑制。BCR-ABL1 融合蛋白丢失了这一 N 端调控区，导致激酶持续激活。阿西米尼如同“分子胶水”，模拟丢失的肉豆蔻酰基团，强行将激酶构象拉回非活性状态（Closed Conformation）。 - 规避耐药：
由于结合位点完全不同，ATP 位点的突变（如 T315I、Y253H、E255K）不会影响阿西米尼的结合。 - 高选择性：
由于只有 ABL1 等极少数激酶拥有这种特殊的肉豆蔻酰口袋，阿西米尼的脱靶效应（Off-target effects）远少于传统 TKI，因此耐受性极佳。
阿西米尼(变构)与伊马替尼(正构)结合位点对比
临床疗效：ASCEMBL 研究
重塑三线治疗标准
关键性 III 期临床试验 ASCEMBL 直接比较了阿西米尼与二代药物博苏替尼在既往接受过 ≥2 种 TKI 治疗的 CML-CP 患者中的疗效。
| 疗效指标 (24周) | 阿西米尼组 (40mg BID) | 博苏替尼组 (500mg QD) |
|---|---|---|
| 主要分子学反应 (MMR) | 25.5% | 13.2% |
| 因不良反应停药率 | 5.8% (安全性更优) | 21.1% |
副作用管理：关注胰腺与血压
虽然阿西米尼的总体耐受性优于普纳替尼和博苏替尼，但具有一些特定的不良反应特征，需要临床监测。
- 胰腺毒性：
最受关注的副作用。可引起无症状的血清脂肪酶 (Lipase) 和淀粉酶 (Amylase) 升高，极少数进展为急性胰腺炎。建议每月监测胰酶水平。 - 心血管与血压：
包括高血压和缺血性血管事件，但发生率显著低于普纳替尼。 - 骨髓抑制：
血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常为轻度。 - 服药禁忌：
食物会显著降低阿西米尼的吸收（生物利用度下降 50%）。必须空腹服用（服药前2小时和服药后1小时内禁食）。
学术参考文献与权威点评
[1] Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, et al. (2017). The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR-ABL1. Nature. 2017;543(7647):733-737.
[机制发现]：奠基性论文。阐述了 ABL001 (阿西米尼) 的分子设计理念，并首次在临床前模型中证明了变构抑制剂与 ATP 竞争性抑制剂联用可实现“双重抑制”，根除耐药克隆。
[2] Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. (2021). A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 2021;138(21):2031-2041.
[ASCEMBL 研究]：该研究结果直接支持了 FDA 和 EMA 的批准。数据显示阿西米尼在疗效和安全性上均优于博苏替尼，确立了其作为难治性 CML 新标准的地位。
[3] Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. New England Journal of Medicine. 2019;381:2315-2326.
[早期临床]：I 期扩展研究，证实了阿西米尼在高度预处理（包括 T315I 突变）患者中的抗白血病活性。